AZD9291临床试验中用于T790M突变的出现_奥希替尼印度粉和

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肺癌是导致癌症死亡的主要原因。表皮生长因子受体(EGFR)激酶结构域突变是非小细胞肺癌(NSCLC)的常见原因,NSCLC是肺癌的主要亚型。   携带大多数这些突变的患者最初对抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)吉非替尼和厄洛替尼反应良好,但由于门卫突变T790M的出现,很快在大约一半的病例中对它们产生耐药性。   第三代TKI,如、HM61713,

AZD9291临床试验证明抗性后的潜在治疗策略

AZD9291是一种不可逆的小分子抑制剂,具有抗突变EGFR和T790M抗性突变的效力。尽管在临床上具有令人鼓舞的功效,但最终会发生获得性抗性。需要进一步研究以确定获得性抗性机制并确定下一步治疗。

CO-1686和WZ4002可以通过Cys 797通过与EGFR激酶的共价结合来克服T790M,但最终在出现消除共价键的C797S突变时失去其功效。   因此迫切需要开发新的TKI来克服携带T790M/C797S的EGFR耐药突变体。EAI001和EAI045是一种新型的EGFR TKIs,可逆地结合EGFR而不依赖于Cys 797.EAI045与西妥昔单抗联合在由EGFR L858R/T790M和L858R/T790M/C797S驱动的肺癌小鼠模型中有效。

AZD9291临床试验中用于T790M突变的出现_奥希替尼印度粉和   在这里,我们报告了与EAI045复合的EGFR T790M/C797S/V948R的晶体结构,并将其与与EAI001复合的EGFR T790M/V948R进行比较。复杂的结构揭示了为什么EAI045比EAI001更紧密地结合EGFR,以及为什么EAI001和EAI045更喜欢与EGFR T790M结合。
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