AZD9291降低肺癌患者程序性死亡配体-1水平

是第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已被批准用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）。在NSCLC患者中，EGFR突变可能与程序性死亡配体-1（PD-L1）的高水平表达相关。   在这里，我们显示india2080在体外降低人EGFR突变NSCLC细胞中的PD-L1表达。india2080（125 nmol/L）显着抑制india2080和india2080细胞中的PD-L1 mRNA表达。用N-连接的糖基化抑制剂衣霉素预处理，india2080明显降低了新PD-L1蛋白的产生，这可能是由于mRNA的减少。   用放线菌素D和环己酰亚胺分别阻断转录和翻译过程后，india2080继续降低PD-L1的表达，证明india2080可能在翻译后水平降解PD-L1，这通过放线菌酰胺追踪测定证实，显示india2080（125 nmol/L）降低了半衰期。PD-L1在india2080和india2080细胞中分别从约17.8小时和13.8小时至8.6小时和4.6小时。用蛋白酶体抑制剂（india2080或硼替佐米）预处理阻断了india2080诱导的PD-L1降解，但自噬抑制剂（氯喹）没有。

  此外，LiCl对GSK3β的抑制阻止了india2080诱导的PD-L1降解。结果表明，india2080可降低PD-L1 mRNA的表达并诱导其蛋白质降解，
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