TKI联合西妥昔单抗和曲妥珠单抗克服奥希替尼(osimertinib)耐受药物

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摘要

  由于第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂 奥希替尼 出现的耐受药物,对于因新的突变或旁路讯号机制而失去敏感性的肺癌患病者没有针对性的医治方式。我们在动物体内和体外

TKI联合西妥昔单抗和曲妥珠单抗克服奥希替尼(osimertinib)耐受药物

  由于第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼(osimertinib)出现的耐受药物,对于因新的突变或旁路讯号机制而失去敏感性的肺癌患病者没有针对性的医治方式。我们在动物体内和体外试验了一种利用单克隆抗体的替代医治方式。采用快速产生耐受药物的肺癌奥希替尼(osimertinib)敏感动物模型。为了克服我们之前报道的ERK代偿性过度激活,我们使用抗EGFR抗体(西妥昔单抗)与其他抗体结合,以及低医治剂量奥希替尼(osimertinib)医治,并检查癌细胞凋亡。

  结果:我们的动物研究确定了三种临床批准药品的联合,西妥昔单抗、曲妥珠单抗(抗HER2)和奥希替尼(osimertinib)(低剂量),作为一种有效和持久的医治方式,能够防止奥希替尼(osimertinib)产生耐受药物。连续或同步医治足以有效地抑制肿瘤和预先防范重复发。使用培养细胞的研究和对肿瘤提取物的分析表明:

  两种单抗和一种低剂量酪氨酸激酶抑制剂的联合可使EGFR和HER2降解;联合医治增强细胞凋亡;抑制ERK的激活;降低了几种旁路蛋白的丰度,即MET、AXL和HER3。结论:我们的体外试验和动物研究确定了临床批准药品的有效联合,可能克服临床环境中不可逆TKIs的耐受药物。我们的研究结果表明,联合使用药的持久效果是由于同时阻断了几条特点明显的耐受药物机制。

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