奥希替尼(osimertinib)耐受药物研究-

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摘要

奥希替尼耐受药物研究,我们的前期研究表明,靶向mek是克服获得性抗奥希替尼能力的有效策略。科学理论基础是,mek的抑制能引发起对bim和mcl-1调节和奥希替尼

  奥希替尼(osimertinib)耐受药物研究,我们的前期研究表明,靶向mek是克服获得性抗奥希替尼(osimertinib)能力的有效策略。科学理论基础是,mek的抑制能引发起对bim和mcl-1调节和奥希替尼(osimertinib)诱导细胞凋亡的抗性细胞bim和mcl-1的降低,从而恢复了这些细胞对tinib和经历bim依赖性凋亡的敏感性。在这个过程中,bim和mcl-1的erk磷酸化是调节其降解的关键机制。Erk是mek的直接下游蛋白激酶。

  因此,有理由推测,靶向erk在克服奥希替尼(osimertinib)获得的抗性方面,应该有类似于靶向mek的结果。结果表明,2种erk小分子抑制剂与奥希替尼(osimertinib)联合应用能有效抑制不同类别奥希替尼(osimertinib)抗性细胞系的存活,延长细胞凋亡的诱导率。此外,该组合策略能有效抑制奥希替尼(osimertinib)耐受药物肿瘤(如pc9/ar)的生长,证实其在体内克服奥希替尼(osimertinib)耐受药物的活性。因此,靶向erk在克服奥希替尼(osimertinib)获得性抗性方面与mek抑制一样有效,强化了我们的观点,即靶向mek/erk讯号是克服奥希替尼(osimertinib)获得性抗性的一种非常有效的医治策略。

  有一些erk小分子抑制剂,包括那些在当前的研究中使用,已经测试或正在测试的临床1期和2期试验,其中gdc0994和vrt752271都已经证明初步的抗癌活性。我们的发现保证未来的临床实验,这些osierk抑制剂联合osimerb或其他第三代egfr-tkis克服获得性对这些egfr-tkis.erk抑制,像我们以前的报告中的mek抑制,提高bim水平同时增强mcl-1水平降低联合tinib耐受药物细胞系。提高bim水平和增强mc-1还原是通过erk抑制和奥希替尼(osimertinib)联合诱导奥希替尼(osimertinib)耐受药物细胞凋亡的关键,因为bim-ko或mcl-1过表达均明显减弱或消除了这两种联合诱导细胞凋亡的能力。

  因此,在奥希替尼(osimertinib)耐受药物细胞中,由奥希替尼(osimertinib)和erk抑制剂联合诱导的mcl-1降解将会释放出bim,从而促进bim依赖性的凋亡。医治奥希替尼(osimertinib)耐受药物肺癌患病者的一个可能的策略是根据仔细挑选的患病者的临床反应报告,将他们重新暴露于第一代egfr-tki。在目前的研究中,我们观察到在我们实验室建立的所有奥希替尼(osimertinib)抗性细胞系不仅对其他第三代egfr-tkis(如egf518)具有抗性,而且对第一代(erlotinib)和第二代(afatinib和pelitinib)egfr-tkis具有不同阶段的抗性,尽管这些抗性细胞系可能具有不同的潜在抗性机制。

  这个发现明白地表明奥希替尼(osimertinib)抗性细胞,对其他egfr-tkis具有交叉抗性,以上就是奥希替尼(osimertinib)耐受药物研究。因此,在缺乏明确的生物学合理机制的情况下,用第一代或第二代egfr-tkis医治奥希替尼(osimertinib)抵抗患病者可能不是一种有效的策略。有趣的是,mek抑制剂的存在使erlotinib和a
奥希替尼(osimertinib)耐受药物研究-
fatinib在降低奥希替尼(osimertinib)耐受药物细胞系的存活和诱导细胞凋亡方面非常有效。一直以来,这些组合在抑制体内奥希替尼(osimertinib)抗性肿瘤(如pc-9/ar)的生长方面也非常活跃。当将erk抑制剂与第一代或第二代egfr-tki结合时,也得到了相同的结果。这些发现再次支持了靶向mek/erk讯号在克服获得性抗奥希替尼(osimertinib)方面的关键作用。我们注意到组合在pc-9/ar细胞中特殊活跃,没有t790m突变,而pc-9/gr/ar细胞中有t790m突变。提示联合mek或erk抑制剂与第一代或第二代egfr-tki联合医治对临床一线用奥希替尼(osimertinib)医治后重复发的患病者具有较高的治疗效果。去哪儿选购奥希替尼(osimertinib)?奥希替尼(osimertinib)好多钱一瓶?详情请扫码咨询:

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