奥希替尼(osimertinib)可能与抑制或诱导cyp3a的药品互相作用-

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摘要

奥希替尼可能与抑制或诱导cyp3a的药品互相作用,奥希替尼是一种高效、高选择性、不可逆的表皮生长因子受体抑制剂(egfr)和t790m抗性突变体。体外代谢数据表

  奥希替尼(osimertinib)可能与抑制或诱导cyp3a的药品互相作用,奥希替尼(osimertinib)是一种高效、高选择性、不可逆的表皮生长因子受体抑制剂(egfr)和t790m抗性突变体。体外代谢数据表明奥希替尼(osimertinib)是细胞色素p450(cyp)3a4/5的底物,它是cyp3a的弱诱导剂,也是乳腺癌抗性蛋白(bcrp)的抑制剂。结合体外数据、临床药代动力学数据和肿瘤患病者药品互相作用(ddi)数据,建立了奥希替尼(osimertinib)的生理药代动力学(pbpk)模型,并验证了奥希替尼(osimertinib)的ddi数据。该模型预测了单用利福平、伊曲康唑、辛伐他汀时奥希替尼(osimertinib)的浓度分布在1.1倍以内,与瑞舒伐他汀联合使用时,其峰值血药浓度(cmax)和曲线下面积(auc)ddi比值变化有较好的预测性(在1.7倍以内)。根据临床观察数据和pbpk模拟,奥希替尼(osimertinib)的推荐剂量为每天一次160mg。Pbpk模型表明,中等和弱cyp3a诱导剂无剂量调整。

  奥希替尼(osimertinib)(tagrisso)是一种高选择性、强效、口服生物可利用的小分子。它是一种不可逆的表皮生长因子受体抑制剂(egfr),其已由egfr酪氨酸激酶抑制剂突变,以及egfr与t790m抗性突变。美国食品和药品管理局和欧洲药品管理局已批准奥希替尼(osimertinib)用于医治转移扩散性egfrt790m突变阳性的非小细胞肺癌,奥希替尼(osimertinib)缓慢被吸收,最大血浆浓度的中位时间为6小时,口腔清除率为14.2l/h,分布体积约为997l,末端半衰期为~48小时。4单次口服20ー240毫克后,奥希替尼(osimertinib)平均峰值(cmax)和曲线下面积(auc)均呈剂量成正比延长。

  体外实验结果表明,对奥希替尼(osimertinib)代谢贡献最大的是细胞色素p4503a(cyp3a4/5,分数代谢(fm)cyp3a=54%5),肾脏清除率较低。奥希替尼(osimertinib)可能与抑制或诱导cyp3a的药品互相作用,因此,进行了强抑制剂和强诱导剂的临床研究。此外,由于奥希替尼(osimertinib)在体外也是一种微弱的cyp3a诱导剂,因此需要考虑它可能引发起其他cyp3a底物暴露的变化的可能性,特殊是当给予多剂量时。此外,体外转运实验数据和基本静态药品互相作用分析(ddi)表明奥希替尼(osimertinib)作为乳腺癌耐受药物蛋白(bcrp)抑制剂的可能性很大,但有机阴离子转运多肽(oatp1b1和oatp1b3)和有机阳离子转运蛋白2(oct2)不大可能。因此,我们进行了一项临床研究,以了解奥希替尼(osimertinib)对一种名为rosuvastatin的bcrp底物暴露的影响。我们进行了四项临床ddi研究(表1),为现行的奥希替尼(osimertinib)标记提供信息。作为受害药品,与伊曲康唑共剂量时cyp3a互相作用最小,而与利福平共剂量时暴露明显降低。用利福平进行的ddi研究结果表明,当与强大的cyp3a诱导剂共剂量时,推荐进行奥希替尼(osimertinib)剂量调整。作为(系统自动过滤词)药品奥希替尼(osimertinib)似乎对cyp3a底物辛伐他汀,以及bcrp底物瑞舒伐他汀,有微弱的影响。

  本研究的目的是利用体内外药动学参数,建立奥希替尼(osimertinib)在单细胞中的人体生理药动学模型。通过匹配不同剂量方案产生的临床pk血浆图谱,验证pbpk模型。通过口服多剂量的奥希替尼(osimertinib)和辛伐他汀或瑞舒伐他汀的互相作用,研究奥希替尼(osimertinib)作为(系统自动过滤词)者诱导或抑制cyp3a和bcrp抑制的可能性,并验证pbpk模
奥希替尼(osimertinib)可能与抑制或诱导cyp3a的药品互相作用-
型对临床数据的可预测性。最后,利用该模型区别预测了与中度和弱cyp3a诱导剂依法维仑兹和地塞米松互相作用的可能结果,并结合临床ddi数据和pbpk模型评估。

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