奥希替尼(osimertinib)耐受药物性研究-

  • A+
摘要

奥希替尼耐受药物性研究,奥希替尼联合pan-hdac抑制剂lbh589能有效抑制不同类别的奥希替尼抗性细胞和肿瘤的生长,表明lbh589具有克服奥希替尼获得性抗

  奥希替尼(osimertinib)耐受药物性研究,奥希替尼(osimertinib)联合pan-hdac抑制剂lbh589能有效抑制不同类别的奥希替尼(osimertinib
奥希替尼(osimertinib)耐受药物性研究-
)抗性细胞和肿瘤的生长,表明lbh589具有克服奥希替尼(osimertinib)获得性抗性的潜力。这种联合作用还能有效地减少携带c797s抗性突变的pc-9/3m细胞的存活率,并诱导细胞凋亡。c797s抗性突变是导致奥希替尼(osimertinib)获得性抗性的新机制,在临床上占奥希替尼(osimertinib)抗性病例的20%ー30%,除19del和t790m突变外,还有26个突变。鉴于目前缺乏有效的医治具有egfr三重突变的19del、t790m和c797s肿瘤的方式,我们的研究结果对于医治c797s诱导的奥希替尼(osimertinib)抵抗具有特别的意义。

  这些结果表明,奥希替尼(osimertinib)和lbh589联合诱导细胞凋亡是增强抗奥希替尼(osimertinib)细胞和肿瘤抗癌活性的重要机制。Bim水平上升是奥希替尼(osimertinib)诱导敏感的egfr突变的nsclc细胞凋亡的关键机制,我们最近证实了这一点。21在目前的研究中,观察到bim水平的提高在经过测试的奥希替尼(osimertinib)和lbh589联合作用的奥希替尼(osimertinib)耐受药物细胞系中,提示bim水平上升可能在联合作用介导的增强的凋亡诱导中起作用。支持这一观点的直接证据来自于发现pc-9/ar细胞的bim基因敲除保护细胞免受奥希替尼(osimertinib)和lbh589.erk磷酸化bim蛋白的联合诱导,促进其降解。

  奥希替尼(osimertinib)耐受药物性研究,merb抑制osik依赖的bim磷酸化和延迟bim降解,导致敏感的egfr-nsclc细胞的bim上升。在这项研究中,mertinib和lbosih589的联合作用增强了p-erk水平的减少,同时延长了bim水平。此外,奥希替尼(osimertinib)和lbh589的联合作用减缓了由chx追踪试验测定的bim的降解,表明bim的稳定性。因此,奥希替尼(osimertinib)和lbh589联合应用能够抑制bim的降解,从而提高bim的表达水平。

  然而,我们没有观察到增强的影响,结合降低在s69的bim磷酸化。除了能够稳定细胞外,奥希替尼(osimertinib)还能够通过促进erk介导的蛋白质降解,减少敏感的egfr突变的nsclc细胞或奥希替尼(osimertinib)抵抗的nsclc细胞中的mcl-1水平。除了lbh589之外,另一种pan-hdac抑制剂saha在与奥希替尼(osimertinib)协同作用方面发挥了类似lbh589的作用,减少了奥希替尼(osimertinib)细胞的存活率,提高了tinimin水平,促进了对merb耐受药物的nsclc细胞的凋亡,显示了克服merb获得性耐受药物的潜力。因此,我们合理地推测lbh589与奥希替尼(osimertinib)协同增强奥希替尼(osimertinib)耐受药物细胞的bim依赖性凋亡和抑制奥希替尼(osimertinib)耐受药物肿瘤的生长可能与其抑制hdac活性有关。Bim缺失序列变异在东亚人群中出现频率为21%,但在非洲和欧洲人群中缺失,这与对奥希替尼(osimertinib)的抵抗有关。据报道,hdac抑制(如saha)与奥希替尼(osimertinib)结合,克服了bim缺失序列变异引发起的肺癌奥希替尼(osimertinib)抵抗。

  总之,目前的研究已经确定hdac抑制是克服奥希替尼(osimertinib)获得性抗性的一种潜在策略,这种抗性是由多种机制引发起的,包括c797s突变。由于lbh589和saha都是经过批准的恶性肿瘤药物,我们的发现为临床上克服奥希替尼(osimertinib)获得性耐受药物提供了一个强有力的临床前理论基础,并且值得进一步研究以充分了解潜在的分子机制,奥希替尼(osimertinib)耐受药物性研究。除了本研究测试的pan-hdac抑制剂之外,还有其他亚型特异性hdac抑制剂正在开发中,这些抑制剂在克服奥希替尼(osimertinib)获得性耐受药物方面是否优于pan-hdac抑制剂,在治疗效果和安全特性方面也值得进一步研究。奥希替尼(osimertinib)好多钱一瓶?能够找[药道网]咨询吗?能够找乱找的不靠谱的渠道吗?详情请扫码咨询:

药道网—药到病除,助力生命。汇聚全球药品资讯:怎样购买印度版的索拉非尼

weinxin
微信咨询
这是我的微信扫一扫

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: