奥希替尼(osimertinib)具有优异的抗肿瘤活性-

  • A+
摘要

 奥希替尼具有优异的抗癌活性,我们的研究表明奥希替尼对egfr外显子20插入突变模型和病人源性snu-3173细胞有活性。另外,奥希替尼的egfr外显子20插入

  奥希替尼(osimertinib)具有优异的抗肿瘤活性,我们的研究表明奥希替尼(osimertinib)对egfr外显子20插入突变模型和病人源性snu-3173细胞有活性。另外,奥希替尼(osimertinib)的egfr外显子20插入突变体与半最大抑制浓度的野生型比值显着低于其他egfrtkis。同源模型显示奥希替尼(osimertinib)与egfrd770insnpg的药品结合囊结合,类似于egfrl858r/t790m。在奥希替尼(osimertinib)抗性机制中,egfre762k是通过enu诱变筛选到的最常见的突变,在奥希替尼(osimertinib)抗性细胞snu-3173中也发现,奥希替尼(osimertinib)在egfr第20外显子插入模型中高度活跃,但对第一代egfrtkis敏感的egfra763insfqea除外。虽然奥希替尼(osimertinib)在体外或体内对egfr外显子20插入模型的有效性有限,但3个模型并不代表egfr外显子20插入突变的异质性。

  最近,奥希替尼(osimertinib)在具有egfrd770inssvd和v769insasv的nci-h2073细胞中显示抗癌活性,并在3个活化的c4loop-insertion突变中显示抗癌活性。在我们的研究中,我们开发了7个egfr外显子20插入模型和1个病人来源的细胞系,包含了基于宇宙数据库的所有egfr外显子20插入突变的大约60%。我们对8个突变体的筛选是对egfr外显子20插入的最大规模研究,显示奥希替尼(osimertinib)具有优异的抗肿瘤活性。虽然poziotinib被确定为egfr外显子20插入突变的有效抑制剂,通过硅胶、体外和体内试验与我们的体外数据一致(补充图9),55%至60%的患病者由于与野生型egfr抑制相关的不良(系统自动过滤词)而需要降低剂量。8此外,尽管pfs较高(55%),但中位值仅为5.5个月,提示对于egfr外显子20插入突变的nsclc患病者,如afatinib或osimerb+cetuximab联合医治策略是必要的替代医治选择。7,27考虑到ic50的低突变与野生型比值可能是一个有偏差的参数,奥希替尼(osimertinib)可能是医治nsclc和egfrexon20插入的替代治疗方法,就像医治对奥希替尼(osimertinib)有反应的非小细胞肺癌患病者一样。

  在结构上,我们构建了egfr外显子20个插入的同源模型。如果egfr第20外显子插入产生一条皱纹或宽曲线,推动c-螺旋和双边环,这些结构变化允许药品结合口袋的入口缩小和阻断药品活性。在egfrd770insnpg的三维模型中,这种空间位阻是通过p环和c螺旋向药品结合口袋的转移扩散而调节的。8,9然而,我们的模拟模型揭示了奥希替尼(osimertinib)与egfrd770insnpg和egfrl858r/t790m药品结合口袋的相似性。因此,我们采用enu诱变方式筛选了奥希替尼(osimertinib)抗性egfr基因突变。E762和y813位点的egfr突变常见于筛选细胞。Egfre762保守在egfr激酶的n叶c-螺旋处,形成一个k745-e762盐桥,介导“c-in”或“c-out”构象。

  虽然egfre762k被认为是最有可能与gefitinib结合的突变,但这只在散发性乳腺癌中观察到,在我们的功能分析中没有观察到,egfre762k突变赋予了对osimerb和poziotinib的抗药性。另外,在我们的诱变筛选研究中,发现如今c797位点附近存在egfrp794s和g796d突变,被称为奥希替尼(osimertinib)耐受药物机制。15,16个不同位点和众多位点的egfr突变可能限制了osimerb在伴有egfr外显子20插入突变的nsclc中的长期有效性。结论:奥希替尼(osimertinib)对大多数egfr外显子20插入突变细胞有较强的生长抑制作用,野生型egfr细胞较少。

  此外奥希替尼(osimertinib)还结合在药品结合口袋中,插入突变egfr外显子20。通过对egfr外显子20插入突变细胞的enu诱变筛选,鉴定了各种抗奥希替尼(osimertinib)的egfr突变体,包括egfre762k。我们的研究结果已经导致了奥希替尼(osimertinib)ii期试验的开始,在韩国nsclc和egfr外显子20插入突变患病者中,每日80mg。

  奥希替尼(osimertinib)具有优异的抗肿瘤活性,此外,这些数据支持正在进行的奥希替尼(osimertinib)ii期试验,每日160mg,西方非小细胞肺癌患病者egfr外显子20插入突变。虽然奥希替
奥希替尼(osimertinib)具有优异的抗肿瘤活性-
尼(osimertinib)对egfr外显子20插入阳性nsclc的医治率在回顾性研究中仅为6%,但前瞻性研究的临床结果可能会导致针对nsclc患病者的egfr外显子20插入突变的医治方式,其治疗效果类似于奥希替尼(osimertinib)的体外治疗效果。奥希替尼(osimertinib)好多钱一瓶?老挝的比原研的便宜多少?详情请扫码咨询:

药道网—药到病除,助力生命。汇聚全球药品资讯:哪里有印度阿普斯特购买

weinxin
微信咨询
这是我的微信扫一扫

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: