细胞有效地阻止了奥希替尼(osimertinib)耐受药物性的产生-

  • A+
所属分类:产品信息
摘要

细胞有效地阻止了奥希替尼耐受药物性的产生,奥希替尼为医治重复发的egfr阳性肿瘤的nsclc患病者提供了一种有效的医治选择。此外,奥希替尼最近已经在第一线测试的

  细胞有效地阻止了奥希替尼(osimertinib)耐受药物性的产生,奥希替尼(osimertinib)为医治重复发的egfr阳性肿瘤的nsclc患病者提供了一种有效的医治选择。此外,奥希替尼(osimertinib)最近已经在第一线测试的egfrm患病者,其中大多数是t790m阴性,并发现有一个有希望的中位数无进展生存19.3个月。然而,奥希替尼(osimertinib)和其他tki单一治疗方法并不能治愈,因此必须确定其他的医治策略,以增加患病者的治疗效果。Egfrtki耐受药物的潜在临床分子机制日益被认识。例如,t790m、met或her2
细胞有效地阻止了奥希替尼(osimertinib)耐受药物性的产生-
扩增和pik3ca突变与对早代tkis的抗性有关。类似地,临床上对奥希替尼(osimertinib)的抵抗机制包括egfr-c797s突变或通过met或her2的旁路讯号转导。这提供了一个挑战,识别分子抗性片段,将响应新的目标组合。然而,根据这里提供的数据,我们假设通过糖酵解和氧磷的双重阻断使肿瘤细胞受到凋亡或代谢应激,具有发展这种抗性机制潜力的积极分裂细胞库将显着降低。

  此外,由于我们的数据表明,这种策略能够有效地跨越不同的细胞背景和耐受药物机制,这种方式能够提供一个更通用的战略,以抗击异种肿瘤的耐受药物性。有趣的是,当我们在体外培养出奥希替尼(osimertinib)抗性细胞系后,我们发现它们对oxphos抑制剂的敏感阶段与亲本相同,即使存在奥希替尼(osimertinib)。这一发现对于设计一种潜在的医治策略至关重要,它表明当奥希替尼(osimertinib)/oxphos抑制剂组合放在奥希替尼(osimertinib)敏感肿瘤的前面时,患病者收益最大,而这种组合一旦肿瘤群中建立了抗药性,则几乎不会带来任何好处。然而,最初对奥希替尼(osimertinib)/selumetinib组合表现出敏感性的抗性细胞系在体外和体内(数据未显示)都表现出快速再生。虽然介导这种“双重抵抗”的机制尚不明白,但它的迅速发作可能排除了基因改变,而代谢适应是观察结果的一种可能的解释。苯乙双胍抑制奥希替尼(osimertinib)/selumetinib抗药性的能力支持了这一假设,尽管对“双抗”品系更仔细的代谢分析是有保证的。

  最近对二甲双胍抗肿瘤潜力的兴趣爆发了,然而,关于临床效益的研究结果基本上是不确定的。二甲双胍需要通过有机阳离子转运蛋白(oct1)主动转运到细胞中,转化细胞中这种蛋白的表达通常很低或不存在。在我们目前的研究中,我们发现如今所测试的氧磷抑制剂中,二甲双胍对抑制奥希替尼(osimertinib)抵抗效果最差,3c,即使在超临界剂量下也是如此。苯乙双胍虽然在糖尿病医治中停止使用,但作为一种肿瘤药品,它比二甲双胍具有优势,它不需要oct1介导的转运进入细胞,而且是一种更有效的复合物i的抑制剂。苯乙双胍的主要不良反应是严重的乳酸性酸中毒,但有证据表明敏感性是由基因决定的[37],初期筛查易感患病者,结合对血乳酸的仔细监控能够减轻不良反应的可能性。因此,这种药品有望用于恶性肿瘤医治,特殊是在lkb1-null肺癌[20]以及我们的研究和其他人提出的联合医治策略中。然而,这里和其他地方提供的数据也指向了小分子复合i抑制剂的医治潜力,如bay87-2243,它们在高纳摩尔范围内具有效力,支持这类复合i抑制剂的进一步药品开发努力,这类抑制剂可能具有更有利的安全特性。

  这项研究的结果不仅可能与egfr驱动的肺腺癌有关,也可能与糖酵解主要由致癌基因驱动的其他恶性肿瘤有关。特殊是,这些数据类似于用途径特异性抑制剂处置的braf突变黑色素瘤细胞的代谢适应性,其中乳酸的产生被抑制,线粒体蛋白质水平延长。我们注意到,最近的一项报告显示,在用途径抑制剂医治egfr突变细胞后,线粒体等蛋白质显着上调。然而,我们没有发现任何奥希替尼(osimertinib)介导的线粒体等基因在mrna或蛋白质水平的上调。我们确实观察到预处置奥希替尼(osimertinib)后pc9细胞的基础氧消耗量略有延长,尽管nci-h1975细胞的类似处置没有引发起基础氧消耗量的变化。结果表明,即使在车辆控制细胞中,最大呼吸速率也大致相当于基础呼吸速率。

  类似地,奥希替尼(osimertinib)抗性株系基础呼吸维持在接近最大水平,无论是奥希替尼(osimertinib)处置还是selumetinib处置,基础呼吸均无显着变化。根据我们的数据,我们推测未经医治的egfrm细胞中oxphos活性维持在较高水平,并且奥希替尼(osimertinib)诱导的糖酵解抑制细胞变得强烈依赖于oxphos代谢产生能量。因此奥希替尼(osimertinib)/phenformin联合阻断了oxphos活性所提供的代谢“逃逸路线”,而且细胞有效地阻止了奥希替尼(osimertinib)耐受药物性的产生。我们引人注目的体外数据显示,通过与oxphos抑制剂同时医治能够抑制奥希替尼(osimertinib)耐受药物性,这提出了一个问题,即这是否能够在体内复制。不幸运的是,在体内模拟奥希替尼(osimertinib)抵抗是困难的,因为奥希替尼(osimertinib)对egfr突变异种移植物的效力,在连续给药的情况下没有观察到抵抗。为了避免这个问题,我们用奥希替尼(osimertinib)单独或与苯乙双胍、二甲双胍或塞卢美替尼联合医治携带nci-h1975异种移植瘤的动物28天,然后监控动物肿瘤再生情况。

  细胞有效地阻止了奥希替尼(osimertinib)耐受药物性的产生,单独用奥希替尼(osimertinib)医治的动物在医治开始后大约50天开始再生。结合奥希替尼(osimertinib)和phenformin导致第63天比奥希替尼(osimertinib)单独肿瘤大小下降,接近统计学显着性(p=0.054;单因子方差分析)。二甲双胍医治也得到了类似的结果。值得注意的是,尽管奥希替尼(osimertinib)/selumetinib联合应用在转基因肺癌模型中非常有效,但selumetinib联合奥希替尼(osimertinib)/phenformin联合应用并没有改善模型中的奥希替尼(osimertinib)/phenformin联合应用。总之,我们已经证明egfrt790m抑制剂抑制osicoltinisis,并且同时使用oxphos抑制剂延迟或阻止抗药性的出现。进一步的临床前研究,例如在基因定义的egfrt790m驱动的肺腺癌小鼠模型中,将是将这一临床前发现转化为潜在医治机遇的关键。我们认为这可能是一种广泛应用的联合医治策略,能够增强奥希替尼(osimertinib)和其他egfrtkis在非小细胞肺癌患病者中的治疗效果。奥希替尼(osimertinib)好多钱一瓶?奥希替尼(osimertinib)一个疗程好多钱?详情请扫码咨询:

药道网—药到病除,助力生命。汇聚全球药品资讯:哪里有印度髓母细胞瘤靶向药购买

weinxin
微信咨询
这是我的微信扫一扫

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: