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导读武汉市黄陂区人民医院肿瘤科徐运清
奥希替尼(osimertinib)（泰瑞沙(tagrisso)、AZD9291）是首个第三代EGFR-TKI，与第一代EGFR TKI相比，可使患者PFS大幅提高，因此已成为EGFR突变阳性NSCLC的标准治疗方案，从提交新药上市申请到获批仅仅7个月，距全球首次批准时间仅相隔1年零4个月，由此可见其卓越的医治效果。然而，服用奥希替尼(osimertinib)的患者通常会在治疗1-2年后发生耐药。众多学者针对奥希替尼(osimertinib)的耐药机制进行了研究，并在各个国际大会上展示了其研究成果。
在2021年E O的Proffered Paper session上，来自美国休斯敦的Vassiliki A教授公布其关于二线使用奥希替尼(osimertinib)耐药机制的研究成果。截至目前，各报道中奥希替希耐药的病例数量均十分有限，且有很高比例的耐药患者没有明确的耐药驱动基因。相比而言，该研究中奥希替尼(osimertinib)耐药的病例数量相对较多，在297例接受奥希替尼(osimertinib)治疗组的患者中，获得了83例患者的血浆样本并进行突变检测，具有一定的参考借鉴意义。
该研究结果表明，奥希替尼(osimertinib)主要耐药机制为EGFR-C797S突变和MET基因扩增，但发生的概率均不高，分别为15%和19%，也就是说，对于奥希替尼(osimertinib)而言，不具备相对稳定和占多数的耐药突变，即使是本研究中比例最高的MET基因扩增，也只在19%的耐药患者中检出。这提示我们，奥希替尼(osimertinib)耐药患者或许需要再次进行基因检测而明确耐药驱动基因类型，针对C797S或MET扩增而盲试后续治疗药物的成功概率是很低的。
具体研究内容如下
背景
III期AURA3试验（NCT02151981）结果表明，对于T790M阳性突变的晚期NSCLC患者，在接受了EGFR-TKI治疗且疾病发生进展的状况下，奥希替尼(osimertinib)比含铂双药化疗方案具有更好的医治效果。 本研究报道了在AURA3试验中，奥希替尼(osimertinib)治疗后疾病发生进展患者的ctDNA基因组谱，探究该类患者对奥希替尼(osimertinib)的耐药机制。
方法
将经过一线EGFR-TKI治疗，疾病发生进展的EGFR T790M突变阳性的晚期NSCLC的患者以2：1随机分配至奥希替尼(osimertinib)组（80 mg/d）和含铂双药化疗组。分别在基线处和疾病进展/治疗中断时采集患者的血浆样品。 通过新一代测序（NGS; Guardant Health，Guardant360,73基因组）分析血浆样品。
结果
在随机接受奥希替尼(osimertinib)治疗组的279例患者中，研究共获得了83例患者（30％）在疾病进展/治疗中断时的血浆样本，并完成了其中73例（ 73/83，88％）患者在基线的 EGFR突变（L858R，外显子19缺失或T790M）检测。
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在这73个患者中，36例（49％）在疾病进展/治疗中断时未检测到T790M突变，即T790M耐药突变位点丢失；
11例（15％）发生了EGFR-C797突变（C797S 10例; C797G1例），这是奥希替尼(osimertinib)耐药后EGFR基因突变（21%）中最主要的突变类型；
14例（19％）发生了MET扩增；
4例（5％）发生HER2扩增；
其他获得性耐药机制还包括BRAF（V600E，n = 3; 4％），KRAS（n = 1; 1％）和PIK3CA突变（n = 3; 4％），以及融合突变 ：FGFR3，RET和NTRK（n = 3; 4％）。
*三代EGFR-TKI耐药基因类型和机制，作者附
总结
1
奥希替尼(osimertinib)治疗EGFR T790M阳性突变的晚期NSCLC患者中，对在基线和疾病进展/治疗中断时采集的患者血浆样品进行分析，最终检测到了多种混合耐药机制。其中以EGFR突变和MET扩增最为常见。而在EGFR突变中，C797S突变是最常见的类型。
2
在奥希替尼(osimertinib)二线治疗的NSCLC患者中，本研究未观察到新的耐药性机制。
3
接近一半的患者发生T790M 耐药基因的丢失。
4
研究探索奥希替尼(osimertinib)一线和二线治疗NSCLC患者产生耐药的机制，将有助于后续发展更加有效的联用医治方式。
参考来源：Ricordel C, Friboulet L, Facchinetti F, et al. Molecular mechanisms of acquired resistance to third-generation EGFR-TKIs in EGFR T790M-mutant lung cancer.[J]. Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 2018, 29(suppl_1):i28.
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