2018 ESMO | AURA3研究中奥希替尼(osimertinib)耐受药物机制

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摘要

导读武汉市黄陂区人民医院肿瘤科徐运清奥希替尼(osimertinib)(泰瑞沙(tagrisso)、AZD9291)是首个第三代EGFR-TKI,与第一代EGFR TKI相比,可使患病者PFS大幅提高,因此已

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导读武汉市黄陂区人民医院肿瘤科徐运清

奥希替尼(osimertinib)(泰瑞沙(tagrisso)、AZD9291)是首个第三代EGFR-TKI,与第一代EGFR TKI相比,可使患者PFS大幅提高,因此已成为EGFR突变阳性NSCLC的标准治疗方案,从提交新药上市申请到获批仅仅7个月,距全球首次批准时间仅相隔1年零4个月,由此可见其卓越的医治效果。然而,服用奥希替尼(osimertinib)的患者通常会在治疗1-2年后发生耐药。众多学者针对奥希替尼(osimertinib)的耐药机制进行了研究,并在各个国际大会上展示了其研究成果。

2018 ESMO | AURA3研究中奥希替尼(osimertinib)耐受药物机制

在2021年E O的Proffered Paper session上,来自美国休斯敦的Vassiliki A教授公布其关于二线使用奥希替尼(osimertinib)耐药机制的研究成果。截至目前,各报道中奥希替希耐药的病例数量均十分有限,且有很高比例的耐药患者没有明确的耐药驱动基因。相比而言,该研究中奥希替尼(osimertinib)耐药的病例数量相对较多,在297例接受奥希替尼(osimertinib)治疗组的患者中,获得了83例患者的血浆样本并进行突变检测,具有一定的参考借鉴意义。

2018 ESMO | AURA3研究中奥希替尼(osimertinib)耐受药物机制

该研究结果表明,奥希替尼(osimertinib)主要耐药机制为EGFR-C797S突变和MET基因扩增,但发生的概率均不高,分别为15%和19%,也就是说,对于奥希替尼(osimertinib)而言,不具备相对稳定和占多数的耐药突变,即使是本研究中比例最高的MET基因扩增,也只在19%的耐药患者中检出。这提示我们,奥希替尼(osimertinib)耐药患者或许需要再次进行基因检测而明确耐药驱动基因类型,针对C797S或MET扩增而盲试后续治疗药物的成功概率是很低的。

具体研究内容如下

背景

III期AURA3试验(NCT02151981)结果表明,对于T790M阳性突变的晚期NSCLC患者,在接受了EGFR-TKI治疗且疾病发生进展的状况下,奥希替尼(osimertinib)比含铂双药化疗方案具有更好的医治效果。 本研究报道了在AURA3试验中,奥希替尼(osimertinib)治疗后疾病发生进展患者的ctDNA基因组谱,探究该类患者对奥希替尼(osimertinib)的耐药机制。

方法

将经过一线EGFR-TKI治疗,疾病发生进展的EGFR T790M突变阳性的晚期NSCLC的患者以2:1随机分配至奥希替尼(osimertinib)组(80 mg/d)和含铂双药化疗组。分别在基线处和疾病进展/治疗中断时采集患者的血浆样品。 通过新一代测序(NGS; Guardant Health,Guardant360,73基因组)分析血浆样品。

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结果

在随机接受奥希替尼(osimertinib)治疗组的279例患者中,研究共获得了83例患者(30%)在疾病进展/治疗中断时的血浆样本,并完成了其中73例( 73/83,88%)患者在基线的 EGFR突变(L858R,外显子19缺失或T790M)检测。

2018 ESMO | AURA3研究中奥希替尼(osimertinib)耐受药物机制

  • 在这73个患者中,36例(49%)在疾病进展/治疗中断时未检测到T790M突变,即T790M耐药突变位点丢失;

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2018 ESMO | AURA3研究中奥希替尼(osimertinib)耐受药物机制

11例(15%)发生了EGFR-C797突变(C797S 10例; C797G1例),这是奥希替尼(osimertinib)耐药后EGFR基因突变(21%)中最主要的突变类型;

14例(19%)发生了MET扩增;

4例(5%)发生HER2扩增;

其他获得性耐药机制还包括BRAF(V600E,n = 3; 4%),KRAS(n = 1; 1%)和PIK3CA突变(n = 3; 4%),以及融合突变 :FGFR3,RET和NTRK(n = 3; 4%)。

2018 ESMO | AURA3研究中奥希替尼(osimertinib)耐受药物机制

*三代EGFR-TKI耐药基因类型和机制,作者附

总结

1

奥希替尼(osimertinib)治疗EGFR T790M阳性突变的晚期NSCLC患者中,对在基线和疾病进展/治疗中断时采集的患者血浆样品进行分析,最终检测到了多种混合耐药机制。其中以EGFR突变和MET扩增最为常见。而在EGFR突变中,C797S突变是最常见的类型。

2

在奥希替尼(osimertinib)二线治疗的NSCLC患者中,本研究未观察到新的耐药性机制。

3

接近一半的患者发生T790M 耐药基因的丢失。

4

研究探索奥希替尼(osimertinib)一线和二线治疗NSCLC患者产生耐药的机制,将有助于后续发展更加有效的联用医治方式。

参考来源:Ricordel C, Friboulet L, Facchinetti F, et al. Molecular mechanisms of acquired resistance to third-generation EGFR-TKIs in EGFR T790M-mutant lung cancer.[J]. Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 2018, 29(suppl_1):i28.

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