奥西替尼耐受药物后医治策略

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摘要

2017年5月,AZD9291(奥希替尼(osimertinib),商品名:泰瑞沙(tagrisso))在国内正式面市。一年多来,越来越多的晚后期肺癌患病者,接受了该药品的医治。对于携带EGFR突变、接受第一代

本文标签:泰瑞沙9291多少钱一盒

2017年5月,AZD9291(奥希替尼(osimertinib),商品名:泰瑞沙(tagrisso))在中国正式上市。一年多来,越来越多的晚期肺癌患者,接受了该药物的治疗。对于携带EGFR突变、接受第一代靶向药物物治疗后耐药,并且出现T790M突变的晚期肺癌患者,接受AZD9291治疗后,中位无疾病进展生存时间大约是10个月左右。

因此,越来越多的中国患者,已经开始出现针对AZD9291的耐药。

AZD9291,是目前上市的唯一一个靶向EGFR的第三代靶向药物物,截止目前第四代靶向药物物并未研发成功。因此,面对AZD9291耐药,下一步到底该怎么办?

01
耐药机制,逐渐清晰

2021年3月,上海肺科医院的周彩存教授在CCR杂志上发表了一篇重磅研究,周教授团队对93位接受AZD9291治疗的患者在治疗前后、疾病进展的时候,对组织标本和血液标本,分别作了416基因的测序分析。结果显示,导致AZD9291耐药的主要原因如下:

① EGFR基因再次突变
EGFR796、797突变占24.7%,EGFR 792突变占10.8%,EGFR 718、719突变占9.7%——EGFR基因,发生再次耐药突变,占所有患者的45%,接近半壁江山。

② 其他基因突变
包括PIK3CA、BRAF、MET、RET、KRAS等,各种常见的、不常见的肺癌驱动基因,均有涉及,较为分散。

③ 转化成了小细胞肺癌

2021年8月,哈佛大学的Geoffrey R. Oxnard教授对41位接受AZD9291耐药后的患者的组织标本和血液标本,进行了全面的基因分析。结果显示,耐药的病人可以分为两大类:
一类患者出现耐药的时候,T790M突变依然还在,这类患者一般接受AZD9291治疗医治效果维持的时间较长,这类患者占32%(13位);
另一类患者出现耐药的时候,T790M突变已经消失,这类患者医治效果维持时间较短,这类患者占68%(28位)。

发生耐药的原因,主要有如下的可能性:

① 耐药时依然携带T790M突变
9名患者出现了C797S突变,2名患者出现了PIK3CA突变。

② 患者耐药后T790M突变丢失
6名患者发生了小细胞肺癌转化,4名患者MET基因扩增,2名患者发生了BRAF突变,2名患者发生了PIK3CA突变,1名患者KRAS突变,1名患者FGFR3基因融合,1名患者RET基因融合,1名患者BRAF基因融合。

类似的研究越来越多,从上述研究中我们可以得出结论:导致AZD9291耐药的原因很多,一部分是由于EGFR基因本身再次发生突变,一部分是由于其他驱动基因突变代偿了过来,一部分是由于发生了小细胞肺癌转化。

对于病友而言,如何才能知道自己为何耐药了呢?方法很简单:再次穿刺或者抽血,做基因检测!

02
找准原因,一击必杀

针对上面提及的这些耐药原因,到底应该如何克服呢。本文基于大量文献阅读和临床经验,给出如下建议:

① EGFR C797S
如果是反式突变(发生概率其实不高),可以考虑第一代靶向药物物联合第三代靶向药物物;如果是顺式突变,目前还是建议化疗。

② MET扩增
建议AZD9291联合MET抑制剂(INC280、克唑替尼(crizotinib)、Savolitinib等)。

③ BRAF突变
建议AZD9291联合BRAF抑制剂(达拉菲尼+曲美替尼)。

④ RET突变
建议AZD9291联合卡博替尼(cabozantinib),当然更好的是AZD9291联合BLU-667。2021年9月发表在《cancer discovery》杂志上的研究显示:AZD9291耐药后出现RET融合突变,采用AZD9291联合BLU-667治疗,2名患者全部有效,肿瘤变小80%。

⑤ 小细胞肺癌转化
建议尝试EP方案化疗。

⑥ 其他机制
有待进一步研究,暂时推荐化疗。

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