- A+
本文标签：奥希替尼图片
奥希替尼(osimertinib)是针对T790M突变的靶向药物物物，然而C797S位点的突变会导致患者对奥希替尼(osimertinib)产生耐药。(目前，针对第三代靶向药物物物耐药机制，除了EGFR基因本身产生的耐药突变外（C797S、L718Q，L844V、G796D[1]等），其他还有C-Met扩增，BRAF突变，表型转换等都能引起第三代靶向药物物物的耐药)。并且研究显示绝大多数的C797S突变患者，T790M仍保持阳性。C797S/T790M双阳患者能否从靶向药物物物中收益还要看两者所呈现的排列方式：1、对于C797S突变与T790M突变呈顺式排列的患者，目前还没有有效的靶向治疗方式；2、而对于C797S突变与T790M突变呈反式排列的患者，已经有研究显示可以从吉非替尼(gefitinib)联合奥希替尼(osimertinib)中收益。但有意思的是，吉非替尼(gefitinib)联合奥希替尼(osimertinib)的治疗方式对C797S/T790M/19-del或L858R三阳突变是无效的。Ken Uchibori【2】的研究显示C797S/T790M/19-del或L858R三阳突变可从Brigatinib中收益，并且Brigatinib联合抗EGFR单抗的治疗方式对三阳突变更有效。
研究者为了探究针对三阳突变的有效治疗策略，采用细胞活力检测试验从30种靶向药物物物中筛选到Brigatinib。（Brigatinib是由日本武田制药公司开发的一款新一代ALK抑制剂，已于2017年4月28日通过了FDA的加速批准，以商品名Alunbig上市，用于治疗罹患ALK阳性非小细胞肺癌，且在克唑替尼(crizotinib)治疗后病情出现进展或不耐受的患者）。继续将Brigatinib与吉非替尼(gefitinib)及奥希替尼(osimertinib)对比研究显示（体外Ba/F3细胞）：Brigatinib对C797S/T790M/19-del三联突变的IC50为55.5nM，远远低于吉非替尼(gefitinib)及奥希替尼(osimertinib)的IC50值，如下图所示：
i ge.png
同时，免疫印迹试验也验证了Brigatinib对三联突变的抑制作用，它能够降低EGFR的磷酸化作用以及下游的信号传递，如下图所示：
当然，Brigatinib对C797S/T790M/L858R的三阳突变也有效，但效果要稍逊于C797S/T790M/19-del三阳突变。
研究进一步发现Brigatinib是通过与ATP竞争结合EGFR激酶区而发挥作用的。计算机仿真模型显示，Brigatinib能够进入ATP结合区域而不受T790M或者C797S空间位阻影响，并且能够与M793的酰胺骨架形成两个氢键。
i ge.png
另外通过计算机仿真模型对比分析Brigatinib以及其他一些TKI药物的分子构造发现，它能够如此紧密的与三阳EGFR的ATP区域结合，是因为该分子中的氧化膦结构起了重要作用，如下图红圈所示：
i ge.png
参考之前文献的联用药经验，该研究也评估了Brigatinib联合cetuxi b或panitumu b对三阳突变的医治效果，体外细胞活力测定试验结果显示：抗EGFR单抗的加入使Brigatinib的IC50值降低了三倍，如下图红框所示：
小鼠体内试验结果显示：联用药可使三联阳性小鼠肿瘤变小，且延长遭受肿瘤异种移植的小鼠的生存，如下图a/c所示：
i ge.png
总之，本研究的结果显示，不管体外试验还是体内试验，Brigatinib联合cetuxi b或panitumu b对于C797S/T790M/19-del或L858R三阳突变是有效的。不论是这篇文章对于Brigatinib的分子结构分析，还是对联用药的分析都能为以后的临床研究提供方向。
药道网—药到病除，助力生命。汇聚全球药品资讯：奥希替尼尼
