奥希替尼(osimertinib)是体内CYP1A1的底物和诱导剂-

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摘要

奥希替尼代谢的临床前数据未发现CYP1A1是奥希替尼代谢的催化剂。如上所述,重组CYP1A1蛋白在DM-1、OH-1和OH-5的生成中具有较高的活性,在DM-2

  奥希替尼(osimertinib)mono-anilino-pyrimidine,共价和不可逆转地与半胱氨酸结合797年EGFR的ATP结合位点,表现出200倍力量向EGFRm/T790M比EGFRWT与第一和第二代抑制剂相比,对EGFRm细胞系研究演示了一个类似的活动,延长对EGFRT790M活动,和选择性延长保证金EGFRWTI和II期临床实验数据,奥希替尼(osimertinib)被FDA和EMA加速批准用于医治TKI医治后进展的转移扩散性egfrt790m阳性NSCLC。

  随后有报道称,与标准铂双重化学疗法相比,奥希替尼(osimertinib)的III期临床实验高达了其主要终点——无进展生存期(PFS)的提高,并对正在进行的总生存期进行了评估。医治的反应率约为70%-其中3%完全,67%部分-中位反应坚持时间为11.4个月,再次,耐受药物迅速获得。已经确定了几种耐受药物机制,其中大多数与第一代EGFR抑制剂相同,如RAS的突变、通过激活或扩增HER2/ERBB2或MET的EGFR旁路以及向小细胞肺癌的组织学转化。

  对临床实验数据的人群PK分析表明,奥希替尼(osimertinib)在每日20-240mg的剂量范围内(处方剂量为每日80mg)的治疗效果没有暴露/反应关系,但与不良(系统自动过滤词)有很强的关系。根据这些数据,有必要对降低剂量和/或改变计划进行研究,以降低极高的剂量1级和2级不良(系统自动过滤词)的发生率。

  此外,进一步的剂量和方案优化将促进奥希替尼(osimertinib)与其他药品的联用,同时减轻累积毒性并预先防范耐受药物性。为此,我们利用重组细胞色素P450s、人和小鼠的微粒体制剂以及敲除和人源化小鼠系研究了奥希替尼(osimertinib)的体外和体内代谢。我们确定了奥希替尼(osimertinib)代谢的物种差异,并证明了怎样通过基因修饰消除它们,我们描述了奥希替尼(osimertinib)配置与肺癌医治高度相关的新途径。

  奥希替尼(osimertinib)是体内CYP1A1的底物和诱导剂

  奥希替尼(osimertinib)代谢的临床前数据未发现CYP1A1是奥希替尼(osimertinib)代谢的催化剂。如上所述,重组CYP1A1蛋白在DM-1、OH-1和OH-5的生成中具有较高的活性,在DM-2、OH-2和OH-3的生成中具有较好的活性。这些数据对于奥希替尼(osimertinib)医治的结果可能很重要,因为CYP1A1在吸食烟草者的肺中高度表达,在肺肿瘤中也是如此。为了探讨CYP1A酶对奥希替尼(osimertinib)体内性格的影响,我们在新敲除Cyp1a1/1a2和Cyp1a1/1a2人性化小鼠系中进行了药代动力学分析。CYP1A1在h1A1/1A2中的基础表达是低的,但是它能够通过暴露于小鼠的TCDD(Ah受体(Ahr)的激活剂)在许多组织中诱导,包括肝、肺和小肠。在TCDD预处置的h1A1/1A2小鼠中,奥希替尼(osimertinib)的AUC0-t减少3.4倍,Cmax减少3.3倍。

  1a1/1a2KO线的暴露没有变化。相应地,tcdd预处置大大延长了人源化小鼠中OH-1代谢物的循环水平,但对敲除无影响。在本实验中,tcdd介导的Ahr激活发生在肝脏、小肠和肺等多个组
奥希替尼(osimertinib)是体内CYP1A1的底物和诱导剂-
织中(Kapelyukh和他的同事正在准备手稿),因此对奥希替尼(osimertinib)和代谢产物处理的影响可能是由肝脏、肠道和肺的CYP1A1/1A2共同驱动的。为了测试这些酶在肺中的诱导是否能特异性地改变奥希替尼(osimertinib)在该组织中的代谢,我们使用了来自h1A1/1A2、1a1/1a2KO和野生型动物的肺微粒体进行了体外研究,这些微粒体包括有和没有tcdd预处置的(收获前2天)。

  在人源化动物肺微粒体中诱导CYP1A1/1A2延长了OH-1代。有趣的是,在经过预处置的野生型动物样品中,OH-1世代没有延长。然而,野生型小鼠的肺标本中,相对于h1A1/1A2小鼠,OH-3和OH-5的延长要大得多。由于CYP1A1的底物通常也被发现是这种酶的诱导剂,我们给药奥希替尼(osimertinib),每日一次,连续4天给h1A1/1A2小鼠。第5天收获肝脏,通过Westernblot分析检查CYP1A1蛋白水平和EROD活性。两者的上升表明该药品确实是体内CYP1A1的诱导剂。奥希替尼(osimertinib)哪里选购?通过[药道网]就能够买得到。详情请扫码咨询:

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