奥希替尼(osimertinib)获得性化学疗法耐受药物性-

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摘要

虽然作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的奥希替尼已经成为医治EGFR激活突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患病者的标准医治方式,但mcl1的上调可诱导对奥希替尼的获得性

  虽然作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的奥希替尼(osimertinib)已经成为医治EGFR激活突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患病者的标准医治方式,但mcl1的上调可诱导对奥希替尼(osimertinib)的获得性耐受药物。蟾毒灵是一种天然的地高辛样成分,从中药ChanSu中分离出来,被证明能够下调NSCLC细胞中的mcll-1。然而,蟾毒灵是否逆转NSCLC细胞对奥希替尼(osimertinib)的获得性耐受药物尚不明白。

  在本研究中,蟾毒灵减少了奥希替尼(osimertinib)耐受药物细胞的细胞活力并促进细胞凋亡。此外,蟾毒灵和奥希替尼(osimertinib)联合医治可恢复奥希替尼(osimertinib)耐受药物细胞在体外和体内对奥希替尼(osimertinib)诱导的生长回归和凋亡的敏感性。机制上,MEK/erk依赖的mcl1磷酸化和ku70介导的mcl1过表达在egfr突变的NSCLC细胞中产生了奥希替尼(osimertinib)耐受药物性。在奥希替尼(osimertinib)耐受药物细胞中,蟾毒灵能够调节ku70介导的MCL-1降解,但不能调节MEK/ERK/MCL-1讯号。总之,我们的研究表明蟾毒灵通过抑制ku70介导的MCL-1过表达来消除对奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性,提示奥希替尼(osimertinib)和蟾毒灵的联合可能是克服NSCLC细胞对奥希替尼(osimertinib)获得性耐受药物的一种有效的额外医治。

  表皮生长因子受体(EGFR)突变激活的非小细胞肺癌(NSCLC)患病者通常对第一代EGFR抑制剂如吉非替尼(gefitinib)或埃罗替尼。不幸运的是,瞬态响应,这些药品和药品抗性最终发生在几乎所有病人。因此,奥希替尼(osimertinib)
奥希替尼(osimertinib)获得性化学疗法耐受药物性-
(AZD9291),第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),来抵消了这EGFR-T790 M突变。目前,奥希替尼(osimertinib)已成为晚后期NSCLCEGFR突变患病者的一线医治方式,但对奥希替尼(osimertinib)的获得性耐受药物是不可避免的。奥希替尼(osimertinib)获得性化学疗法耐受药物性的可能机制包括EGFR-C797S突变、MET扩增、HER2激活和PIK3CA突变。然而,对奥希替尼(osimertinib)抗性的确切分子机制仍不明白。

  近期研究表明,在egfr突变型肺癌中,MCL-1过表达介导奥希替尼(osimertinib)耐受药物。mcl1是一种抗凋亡蛋白,也是调控EGFR抑制剂耐受药物细胞(DTCs)出现的关键分子。在egfr敏感突变型肺癌细胞中,上调mcl1的表达可消除或减弱奥希替尼(osimertinib)诱导的细胞凋亡。此外,联合抑制mcl1和EGFR可导致EGFR突变的NSCLC细胞凋亡。提示双抑制EGFR和mcl1可能是逆转奥希替尼(osimertinib)获得性耐受药物的有效医治策略。

  蟾毒灵是蟾毒二烯内酯中的一种,是提取自蟾蜍皮肤和腮腺的中药ChanSu的活性成分。最近,蟾毒灵被证实可诱导多种类别癌细胞的细胞去世。蟾毒灵通过抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/AKT通路、下调Bcl-2、上调Bax和激活半胱天冬酶级联反应来诱导细胞凋亡。此外,在之前的一项研究中,我们发现蟾毒灵下调了NSCLC细胞中的mcl1。由于MCL-1的下调克服了对奥希替尼(osimertinib)的获得性耐受药物,我们推测蟾毒灵能够通过抑制MCL-1恢复耐受药物细胞对奥希替尼(osimertinib)的敏感性。

  在这里,我们研究了奥希替尼(osimertinib)和蟾毒灵对奥希替尼(osimertinib)耐受药物的NSCLC细胞的影响,并阐明了可能的潜在机制。我们已经证明ku70介导的mcl1过表达是调节奥希替尼(osimertinib)治疗效果的另一个关键(系统自动过滤词)。蟾毒灵通过抑制Ku70诱导mcl1降解,这可能在理论上阻止了对奥希替尼(osimertinib)的获得性耐受药物。因此,我们为中医药医治策略提供了新的见解,能够克服对EGFR-TKIs的耐受药物性。奥希替尼(osimertinib)好多钱一瓶?奥希替尼(osimertinib)能够在哪儿购买到呢?能够咨询[药道网],[药道网]主要为患病者提供肿瘤和肝炎的医治药品的选购途径,是一种非常可靠的选购渠道,有需要的患病者欢迎咨询[药道网],详情请扫码咨询:

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