泰瑞沙(tagrisso)、奥希替尼(osimertinib)的皮肤不良反应-

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摘要

有证据表明,第三代EGFR抑制剂的dAE谱有所不同。在本文中,我们描述了与第三代EGFR-TKI相关的dAE,以及我们在奥希替尼(泰瑞沙)中的临床经验在EGFR

  皮肤不良反应(dAEs)在使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)医治时很常见。第一和第二代药品(厄洛替尼(erlotinib),吉非替尼(gefitinib)和阿法替尼(afatinib))经常与痤疮样皮疹,瘙痒,干燥症和甲沟炎有关;这些dAE的发生率和特点已得到很好的描述。但是,有证据表明,第三代EGFR抑制剂的dAE谱有所不同。在本文中,我们描述了与第三代EGFR-TKI相关的dAE,以及我们在奥希替尼(osimertinib)(泰瑞沙(tagrisso))中的临床经验在EGFR抑制剂医治中或医治后疾病进展的患病者中,T790M突变阳性的非小细胞肺癌。

  总体而言,有证据表明,与第一代和第二代EGFR-TKI相比,奥希替尼(osimertinib)与dAE的严重性和频率较低相关,因此有必要采用不同的方式。与使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)相关的皮肤病学不良(系统自动过滤词)(dAE)的适当预先防范和管理可能有助于患病者继续医治并减轻对其生活质量的任何负面影响。EGFR抑制剂经常与痤疮样皮疹,瘙痒,干燥症和甲沟炎有关。但是,与第三代EGFR抑制剂相关的dAE的频率和严重性较低。在医治之前,医疗保健提供者应讨论与奥希替尼(osimertinib)相关的潜在dAE,并鼓励患病者报告其dAE。还应该对患病者进行预先防范措施的教育,以最大阶段地减少dAE的严重性和持续医治方案的重要性。

  在最初的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)上进展的表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性,转移扩散性非小细胞肺癌(NSCLC)患病者的医治范例正在与研究性的第三代EGFR-TKI一起发展。批准口服口服中枢神经系统活性第三代EGFR-TKI奥西替尼;该药品对EGFRT790M突变阳性晚后期NSCLC患病者有效。

  第一代和第二代EGFR-TKI具有良好的安全特性和耐受性特点,并与基于机理的皮肤毒性有关,如痤疮样皮疹,瘙痒,干燥症和甲沟炎。第三代EGFR-TKIs的皮肤病学不良(系统自动过滤词)(dAE)特点似乎比第一代和第二代药品更轻。奥希替尼(osimertinib)是专门开发的,与野生型EGFR相比,对EGFR-TKI致敏和T790M耐受药物性突变的效力更高,有可能减少野生型EGFR相关的毒性,从而对皮肤,头发,指甲和肠道等正常组织产生不利影响。

  美国国家综合恶性肿瘤网络建议,在第一代或第二代EGFR-TKI医治时间段病情发展的患病者,应进行分子检查以确定耐受药物机制。在大约60%的病例中,EGFR(T790M)外显子20的第二次突变导致对第一代和第二代EGFR-TKIs耐受
泰瑞沙(tagrisso)、奥希替尼(osimertinib)的皮肤不良反应-
药物的肿瘤。尽管有许多第三代药品正在开发中(olmutinib [BI1482694 / HM61713],EGF816,PF-06747775),但目前美国FDA局批准的唯一第三代EGFR-TKI用于医治患有以下疾病的患病者转移扩散性EGFRT790M突变阳性NSCLC是奥西替尼,其在EGFR-TKI医治中或医治后已发展。

  奥希替尼(osimertinib)对EGFRT790M突变的患病者有效。在AURA II期扩展研究中接受奥希替尼(osimertinib)的198例T790M突变阳性NSCLC患病者中,客观缓解率为62%(95%CI,54%–68%),中位缓解坚持时间(DoR)为15.2个月(95%CI,11.3个月至无法计算),中位无进展生存期(PFS)为12.3个月(95%CI,9.5-13.8个月)。在对比奥希替尼(osimertinib)和标准化学疗法的随机III期AURA3试验中,279例T790M突变阳性NSCLC患病者接受了奥希替尼(osimertinib),中位DoR为9.7个月(95%CI,8.3-11.6个月)。通过盲人独立中心评估的中位PFS为11.0个月,而接受奥希替尼(osimertinib)和化学疗法的患病者的中位PFS区别为4.2个月(凶险比[HR] 0.28; 95%CI,0.20-0.38;p <.001)。

  在AURA3中报告的与奥希替尼(osimertinib)医治相关的最常见的dAE包括皮疹(34%),皮肤干燥(23%)和甲沟炎(22%)。≥3级皮疹很少(1%),并且没有报道≥3级干性皮肤。13%没有≥3级(系统自动过滤词)的患病者发生瘙痒。II期临床实验记录了相似的比率;在三项奥希替尼(osimertinib)研究中皮疹的发生率从34%到41%不等,据报道皮疹≥3级的病例中不超过1%的患病者。奥希替尼(osimertinib)医治的患病者瘙痒症的发生率为13%,指甲毒性(包括甲沟炎)为22%–31%。总体而言,这些数字低于第一代和第二代EGFR-TKI的报告数量。

  迄今为止,唯一一项面对面的研究是FLAURA,它直接将556例未经EGFR突变阳性,局部晚后期或转移扩散性NSCLC的患病者接受了奥希替尼(osimertinib)与标准医治(第一代TKIs吉非替尼(gefitinib)或厄洛替尼(erlotinib))的对比。使用奥希替尼(osimertinib)时,FLAURA的中位DoR为17.2个月(95%CI,13.8–22.0个月),而采用标准医学护理时为8.5个月(95%CI,7.3–9.8个月)。研究者评估的PFS中位数(主要终点)为18.9个月,而接受奥希替尼(osimertinib)和标准医学护理的患病者区别为10.2个月(疾病进展或去世的HR,0.46; 95%CI,0.37-0.57;p <.001)。除皮疹和粉刺外,FLAURA的dAE发生率在两个医治组中大致相似,皮疹和痤疮的发生率比奥希替尼(osimertinib)组高(78%; ≥3、7%)( 58%; ≥3、1%)。

  奥希替尼(osimertinib)具有两种活性代谢物AZ7550和AZ5104,它们在血浆中的浓度约为母体浓度的10%,并具有与奥希替尼(osimertinib)相似的抑制特性。AZ7550的效价与奥希替尼(osimertinib)相似,而AZ5104的效价比奥希替尼(osimertinib)强于外显子19缺失,T790M突变体和野生型EGFR ,这可能部分解释了其dAE。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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