泰瑞沙(tagrisso)、奥希替尼(osimertinib)靶向EGFR突变和EGFR-T790突变-

　　奥希替尼(osimertinib)（泰瑞沙(tagrisso)，AZD9291）是一种新型，不可逆的，选择性突变的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，靶向EGFR突变和EGFR T790突变。在此，我们报道了一名患有EGFR突变型肺腺癌的女人，该女人在接受吉非替尼(gefitinib)医治23个月后出现了EGFR T790M突变，该突变将奥希替尼(osimertinib)医治前T790M的状态从阳性转换为阴性，并发展了MET扩增，从而导致快速进展。奥希替尼(osimertinib)在两个月内。随后用克唑替尼(crizotinib)和c-Met抑制剂加吉非替尼(gefitinib)进行的医治也未能改善临床结果，表明可能存在另一种耐受药物机制。

　　奥希替尼(osimertinib)是第三代和

选择性突变表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于EGFR T790M突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患病者，但先前使用EGFR TKI医治失败。然而，为了奥希替尼(osimertinib)获得性抗性不可避免地发生。在这里，我们报告了多种抗奥希替尼(osimertinib)抗药性的机制，这些机制可诱导疾病的快速发展。

　　该患病者是一名63岁，从未吸食烟草的亚裔女人，患有IV期肺腺癌，携带EGFR Del19突变（通过ARMS）。她接受吉非替尼(gefitinib)医治23个月，以部分缓解为最好缓解，并于2015年10月取得进展。肺部再次活检通过使用cobas®EGFR突变测试v2分析的PCR方式发现EGFR Del19突变和外显子20 T790M突变。然后将该患病者纳入AZD9291（AURA 3）的3期研究，并分配给化学疗法组（培美曲塞/顺铂），在两周期医治后高达部分缓解，在四周期化学疗法和两周期培美曲塞维持后进展。检查到EGFR Del19突变（ARMS）和c-Met扩增（FISH +和IHC 2+），但未检查到T790M突变。

　　然后根据AURA 3方案每日对该患病者进行一次口服奥希替尼(osimertinib)80 毫克的医治，并在两个月内迅速进展，以疾病进展为更佳肿瘤反应，同时观察到颅内肿瘤缩小。PCR液体分子分析显示激活的EGFR Del19突变，但未发现EGFR T790M或C797S突变，而在锁骨上淋巴结的肿瘤活检中发现c-Met扩增。然后，该患病者于2016年6月参加了一项评估新的c-Met抑制剂BPI-9016的临床实验，并获得了稳定的疾病；但是，临床收益的坚持时间仅坚持了三个月。

　　进展后的下一代测序结果显示EGFR Del19突变而没有其他生物标记物（包括KRAS，NRAS，BRAF，PIK3CA，HER-2，RET，PDGFRA和C-KIT）的任何讯号。建议使用克唑替尼(crizotinib)加吉非替尼(gefitinib)。但是，由于担心潜在的毒性，她开始使用单药克唑替尼(crizotinib)，并在克唑替尼(crizotinib)医治后继续接受ac-Met抑制剂加吉非替尼(gefitinib)医治。在这些医治过程中，肺部肿瘤得到了很好的控制，而肝脏则取得了显着进展。该患病者于2016年12月去世。

　　奥希替尼(osimertinib)是一种突变选择性第三代EGFR TKI，旨在克服获得的T790M介导的TKI抗性。在AURA的第1程度组件中，奥希替尼(osimertinib)显示T790M阳性NSCLC患病者的客观缓解率为61％，无进展生存期为9.6个月。对两项后续的奥希替尼(osimertinib)的2期研究的汇总分析进一步证实了这些发现，在411例T790M阳性NSCLC患病者中，总缓解率为66％，中位无进展生存期为11.0个月。

　　最近，AURA 3 3期研究发现，与接受EGFR TKI一线医治后接受化学疗法的患病者相比，接受奥希替尼(osimertinib)医治的T790M阳性NSCLC患病者具有更好的总体缓解率和更长的无进展生存期。此外，通过增加无进展生存期，在中枢神经系统转移扩散患病者中也显示了奥希替尼(osimertinib)的好处。基于这些研究，推荐将奥希替尼(osimertinib)作为EGFR-TKI医治前后的转移扩散性EGFR T790M突变阳性NSCLC患病者的标准治疗方法。但是，与初期的EGFR TKIs一样，也已经报告了对奥希替尼(osimertinib)的临床耐受药物性的发展。到目前为止，在奥希替尼(osimertinib)和其他第三代EGFR TKI中已经确定了几种耐受药物机制，包括获得性EGFR C797S突变，EGFR T790M突变克隆的丢失，旁路途径的激活和组织学转化。

　　在这种情况下，我们在获得对吉非替尼(gefitinib)的耐受药物性时鉴定了一个激活的T790M突变。然而，化疗后，野生型T790成为肿瘤生长的主要驱动力。主要的解释是在奥希替尼(osimertinib)医治之前，阳性T790M克隆与野生型T790克隆共存。T790M“阳性”肿瘤的真实活检不只是二进制阳性/阴性变量。肿瘤中阳性和野生型T790克隆的共存使得奥希替尼(osimertinib)抑制了T790阳性细胞的生长，而T790野生型克隆逃逸并介导了耐受药物性的发展。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：

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