泰瑞沙(tagrisso)、奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性-

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摘要

奥希替尼(泰瑞沙)是一种有效的第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI),已在多个国家和地区被批准用于EGFR T790M突变阳性非小细胞肺癌

  奥希替尼(osimertinib)(泰瑞沙(tagrisso))是一种有效的第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI),已在多个国家和地区被批准用于EGFR T790M突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患病者。尽管最初的肿瘤反应令人印象深刻,但耐受药物性的发展最终限制了该化合物的好处。对奥希替尼(osimertinib)耐受药物的机制才刚刚开始出现,例如EGFR C797S和L718Q突变,BRAF V600E和PIK3CA E545K突变以及ERBB2和MET扩增。但是,仍然缺少全面的看法。在这项研究中,我们介绍了首例对奥希替尼(osimertinib)产生抗药性并从头发现的国内非小细胞肺癌患病者EGFR G796D突变是潜在的机制。我们的发现提供了对奥西替尼耐受药物机制的见解,并突出了耐受药物性发展过程中的肿瘤异质性和克隆进化。

  表皮生长因子受体(EGFR)活化突变(例如,L858R和外显子19缺失)占亚洲[非小细胞肺癌(NSCLC)的情况下30-60%。NSCLC患病者EG
泰瑞沙(tagrisso)、奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性-
FR活化突变响应第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。然而,耐受药物性的发展必然与(系统自动过滤词)归因于二级EGFR T790M突变。奥希替尼(osimertinib)是针对具有EGFR激活突变和T790M的NSCLC开发的口服,不可逆的,选择性突变的第三代EGFR-TKI 。在光环和AURA3研究,奥希替尼(osimertinib)是肺癌患病者T790M突变谁与EGFR-TKI的事先医治过程中取得了进展非常活跃。间T790M阳性NSCLC患病者的中位无进展生存期(PFS)与奥希替尼(osimertinib)显著长于与铂医治加培美曲塞(10.1VS4.4个月;凶险比,0.30;P<0.001),和客观应答率(与铂类药品加培美曲塞联合使用药相比,奥西替尼的ORR显着更好(71%比31%;优势比为5.39;P<0.001)。

  一名56岁的女性,被诊疗断定为IV期肺腺癌(T4N2M1b),具有包括大脑和骨骼在内的多处远处转移扩散灶。她总共接受了2年零5个月的多系化学疗法,包括4个疗程的吉西他滨/顺铂和2个疗程的培美曲塞/卡铂。疾病进展后,她改用吉非替尼(gefitinib),在医治1个月内显示出部分反应。在吉非替尼(gefitinib)医治后13个月,她重复发了,并且从进行性原发病变的活检中检查到EGFR T790M突变。由于当时在国内市场上没有奥希替尼(osimertinib),因此通过了“指定患病者使用”的特殊批准,她成为国内首位接受奥希替尼(osimertinib)的患病者。医治6周后,扫描显示部分反应。然而,她在奥希替尼(osimertinib)医治后约6.5个月出现全身性进行性疾病(PD),随后转为放射性疗法。

  为了了解患病者246对奥希替尼(osimertinib)耐受药物的潜在机制,我们从吉非替尼(gefitinib)前,吉非替尼(gefitinib)PD和奥希替尼(osimertinib)PD三个时间点收集并分析了她的血浆样品。使用下一代面板测序,我们在吉非替尼(gefitinib)前血浆样品中鉴定了EGFR L858R突变,突变等位基因频率(MAF)为4.28%。有趣的是,此时还检查到了EGFR G796D的低MAF(0.61%)。吉非替尼(gefitinib)PD后,T790M出现MAF为1.85%,与组织测试结果一致。使用奥希替尼(osimertinib) PD时,L858R和T790M均无法检查到,但是G796D的MAF增至1.91%。作为对照,在全血中未检查到三种类别的突变。这些数据表明,G796D是一个从头突变,可能与对奥希替尼(osimertinib)的抗性有关。L858R,T790M和G796D在医治过程中的不同动力学也暗示G796D可能是独立于L858R和T790M的独立突变。

  G796位于C797残基附近,其中奥希替尼(osimertinib)与EGFR形成共价键。因此,我们假设G796D能够通过干扰奥希替尼(osimertinib)-EGFR互相作用来驱动对奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性。确实,与奥希替尼(osimertinib)结合的EGFR激酶结构域的结构建模表明,突变的D796残基的侧链会冲撞到奥希替尼(osimertinib)的分子表面,导致空间和能量排斥,并导致结合亲和力的丧失。

  为了证实G796D能够诱导对奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性,我们生成了带有各种EGFR突变体的Ba / F3细胞稳定系。不依赖IL3的生长试验表明,与L858R和L858R / T790M突变相比,G796D可能是轻度致癌的驱动因子。奥希替尼(osimertinib)以30–40 nM的GI50抑制L858R或L858R / T790M系的生长,但G796D突变株的GI50增至1.5–2μM,变化约50倍。此外,达到1μM浓度的奥希替尼(osimertinib)不会调节G796D突变株的p-EGFR水平及其下游p-AKT和p-ERK1 / 2水平。这些细胞功能结果表明,G796D突变赋予了对奥希替尼(osimertinib)的抗性。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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