奥西替尼、奥希替尼(osimertinib)的临床治疗效果-

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摘要

奥希替尼(奥西替尼)是一种口服,高度选择性,不可逆的EGFR激活突变和T790M抗性突变抑制剂,同时保留了野生型的活性EGFR。

  患有晚后期表皮生长因子受体(EGFR)突变型非小细胞肺癌(NSCLC)的患病者对第一代或第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(如吉非替尼(gefitinib),厄洛替尼(erlotinib)和阿法替尼(afatinib))的医治特殊敏感,后者可阻止细胞讯号传导驱动肿瘤细胞生长的途径。不幸运的是,大多数患病者在中位应答坚持约10个月后对它们产生耐受药物性,并且在这些患病者中,有一半以上检查到EGFRT790M耐受药物性突变的出现。奥希替尼(osimertinib)(奥西替尼)是一种口服,高度选择性,不可逆的EGFR激活突变和T790M抗性突变抑制剂,同时保留了野生型的活性EGFR。

  本文回顾了奥希替尼(osimertinib)在NSCLC患病者中的临床实验进展,提供了其在EGFRT790M突变阳性人群和不同环境中(包括转移扩散性疾病患病者)价值的功效和安全特性证据。介绍了临床上获得的对奥希替尼(osimertinib)耐受药物性的临床前背景,并研究了试图克服这种耐受药物性的联合策略。

  NSCLC患病者脑转移扩散(BM)和软脑膜转移扩散(LM)的累积发生率区别为16–35%和3–5%,并且与不良预后相关。EGFR突变的NSCLC人群的真实发病概率尚不明白,尽管回顾性队列研究提供了一些数据,其中BM的发生率为24%,LM的发生率为9%。第一代和第二代EGFRTKIs限制了血脑屏障的渗透,尽管阿法替尼(afatinib)的渗透性不完全,但其治疗效果最高。奥希替尼(osimertinib)在EGFR突变的PC9小鼠BM模型和人药代动力学及小鼠药代动力学/药代动力学模型中诱导了坚持的肿瘤消退,提示80 毫克和160 毫克的剂量可能在人中枢神经系统(CNS)疾病中有效。在IURA I期试验和AURA II期试验的分析中观察到了奥美替尼在中枢神经系统疾病中的临床活性证实了奥希替尼(osimertinib)在EGFR突变型T790M NSCLC患病者中是否伴有脑转移扩散,其活性一致,表明其在脑中的活性。在AURA扩展II期试验中,分析脑脊液中的奥希替尼(osimertinib)药代动力学是一个探索性目标。

  I BLOOM I期研究旨在首次评估口服EGFRTKIAZD3759的安全特性,耐受性,药代动力学和初步的抗癌活性,该药品具有出色的CNS渗透性并能诱导强力回归小鼠模型中的BM 。在这项研究中,也可能招募了BM和LM患病者,以评估其EGFR突变NSCLC患病者的疾病对标准医治无反应且已发展为EGFR突变的NSCLC患病者每日吃奥希替尼(osimertinib)160 毫克的抗癌治疗效果,安全特性,药代动力学和潜在的生物学活性。中枢神经系统疾病。AZD3759研究小组正在进行中,而EGFR突变NSCLC研究小组与奥希替尼(osimertinib)组的LM的最新报道已被更新。EGFR突变的NSCLC和LM疾病的21例亚洲患病者每日接受奥希替尼(osimertinib)160 毫克医治。所有这些都能够评估治疗效果;7例(33%)确诊为放射学反应,9例(43%)病情稳定,5例(24%)患病者的神经功能得到改善。

  当前可用的第一代和第二代TKI吉非替尼(gefitinib),厄洛替尼(erlotinib)和阿法替尼(afatinib)的剂量限制毒性(DLT)主要是通过抑制皮肤和胃肠道中的野生型EGFR来控制的。奥希替尼(osimertinib)对抗L858R / T790M的效能是野生型EGFR的200倍左右,与初期的TKI相比,产生了有吸引力的EGFR选择性药品。

  在AURA I期临床实验中,奥希替尼(osimertinib)的耐受性相对较好。每日最多240 毫克的任何剂量水平均未观察到DLT。在253名患病者的综合队列中,常见的不良(系统自动过滤词)(通常为1-2级)为腹泻(47%),皮肤毒性(皮疹/痤疮40%),恶心(22%)和厌食症(21%) 。腹泻和皮肤毒性随着奥西替尼剂量的延长而延长。

  总体而言,与历史数据和其他批准的EGFR的临床经验相比,奥希替尼(osimertinib)与皮肤和胃肠道毒性较小TKI。只有13%的患病者经历了3级或更高级别的药品相关不良(系统自动过滤词)。在22%的患病者中观察到了严重的不良(系统自动过滤词)(类肺炎(系统自动过滤词),肺栓塞和胸腔积液),其中有6%的患病者经历了严重的药品相关不良(系统自动过滤词)。不良(系统自动过滤词)促使7%的患病者降低药品使用,6%的患病者停使用药物。亚洲和非亚洲患病者的不良(系统自动过滤词)发生频率和严重阶段相似。中止医治后六例潜在的肺炎样(系统自动过滤词)得以解决。区别有6名(2%)和11名(4%)患病者报告了高血糖和QT增加。在报告的七种致死不良(系统自动过滤词)中,只有一种(肺炎)被认为可能与药品有关。

  II期AU
奥西替尼、奥希替尼(osimertinib)的临床治疗效果-
RA扩展和AURA2试验在不良(系统自动过滤词)方面显示出相似的结果。汇总分析中报告的常见不良(系统自动过滤词)(通常为1-2级)为皮疹(41%),腹泻(38%),皮肤干燥(30%)和甲沟炎(29%)。在36%的患病者中发现了3级或更高级别的不良(系统自动过滤词)。每例3%的患病者均报告了任何级别的间质性肺病和QT增加,并且仅报道了1例2级高血糖。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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