泰瑞沙(tagrisso)、奥希替尼(osimertinib)是不可逆的第三代EGFR突变药品-

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摘要

奥希替尼(泰瑞沙)是第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,已证明对具有EGFR致敏突变或T790M突变的患病者具有显着的临床好处。但是,奥希替尼与

  奥希替尼(osimertinib)(泰瑞沙(tagrisso))是第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,已证明对具有EGFR致敏突变或T790M突变的患病者具有显着的临床好处。但是,奥希替尼(osimertinib)与电离辐射(IR)结合的潜在医治效果尚不十分明白。本研究在体外和体内研究了奥希替尼(osimertinib)联合IR医治EGFR T790M非小细胞肺癌(NCI-H1975)。

  结果表明,奥希替尼(osimertinib)抑制放射后的增殖和克隆形成存活,减少被辐照细胞中的G2 / M期停滞,并以浓度和时间依赖性方法延迟DNA损伤修复。此外,奥希替尼(osimertinib)单独或与IR联合使用可阻断EGFR(Tyr1068 / Tyr1173),蛋白激酶B和细胞外讯号调节激酶的磷酸化。奥希替尼(osimertinib)还增强了IR在荷瘤裸鼠中的抗癌活性。本研究的结果表明,奥希替尼(osimertinib)在具有EGFR T790M突变的肺癌细胞中具有作为放射增敏剂的医治潜力,为奥西替尼与放射医治结合在EGFR T790M非小细胞肺癌中提供了理论依据。

  EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)呈现为分子靶向医治剂的新型范例患病者的非小细胞肺癌,且被推荐作为一线医治为晚后期NSCLC患病者窝藏EGFR-TKI致敏突变(EGFRm)。尽管一线EGFR-TKI医治的高应答率的报道,多数病人反应的最终发展之后9-14个月的医治疾病的进展,以及约50%的病例是由T790M突变导致。奥希替尼(osimertinib)(TAGRISSO™,AZD9291)是一种口服的,不可逆的,第三代EGFR-TKI该目标EGFRm和T790M。它已获得美国食品和药品管理局(FDA)的T790M阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的管理,该医治在引入一线EGFR-TKI医治后取得了进展。此外,最近发表的一项研究(FLAURA)证实,与第一代EGFR-TKIs医治的患病者相比,奥希替尼(osimertinib)作为EGFRm和局部晚后期或转移扩散性NSCLC患病者的一线医治,显着增加了无进展生存期。

  奥希替尼(osimertinib)是不可逆的第三代EGFR-TKI,在具有EGFR致敏突变和T790M抗性突变的NSCLC患病者中已显示出显着的效力。加上放射性疗法第一代EGFR-TKI治疗方法显示出具有改善预后患病者的非小细胞肺癌表现出EGFR敏感性突变。然而,奥希替尼(osimertinib)在IR作用中的作用仍然难以捉摸。

  在本研究中,已证实与奥希替尼(osimertinib) IR结合能够显著减少NSCLC细胞携带T790M / L858R突变的增殖在体外和体内,降低G2 / M期细胞周期停滞并阻止IR诱导的DNA DSB修复,证明其在放射敏感性中的作用。这可能为临床上将奥西替尼与IR结合医治患有EGFR突变的NSCLC患病者提供
泰瑞沙(tagrisso)、奥希替尼(osimertinib)是不可逆的第三代EGFR突变药品-
了理论依据。

  细胞增殖的协同抑制已被报道是主要机构的组合医治IR和吉非替尼(gefitinib)。在本研究中,当用奥希替尼(osimertinib)和IR医治时,增殖和克隆形成受到显着抑制。这种抗癌作用在异种移植模型中得到了进一步证实。医治完成后,观察到肿瘤生长的抑制又坚持了25天。当与放射线结合时,这可能表明奥希替尼(osimertinib)具有持久的细胞抑制作用。然而,到目前为止,尚不明白奥西替尼和IR的最好组合模式,例如分次剂量,分次剂量,奥希替尼(osimertinib)给药的时刻等。据报道,表皮生长因子受体的自身磷酸化能够激活以下的辐射和导致辐射性。因此,在本研究中,奥希替尼(osimertinib)在放射性疗法前吃。值得注意的是,通过用奥希替尼(osimertinib)联合SER> 1的辐射医治可抑制细胞增殖,这表明增殖的抑制至少部分与奥希替尼(osimertinib)诱导的放射敏感性有关。但是,底层机制仍需要进一步调查。

  无线电致敏是DNA双链断裂的通过在EGFR讯号传导(系统自动过滤词)封锁介导的修复的结果。据报道,照射能直接激活EGFR讯号以进而激活DNA DSB修复。一些在DNA损伤反应过程是中央的无线电灵敏度,包括检测点活化和修复。G2 / M相阻滞可使细胞修复受损的DNA,并引发起IR抗性。在本研究中,发现奥希替尼(osimertinib)以剂量依赖的方法减少了IR诱导的G2 / M期阻滞,与单独使用IR相比,联合医治组的γ-H2AX水平上升。这些结果可能表明,当与奥希替尼(osimertinib)组合使用时,IR可缩短G2 / M期阻滞并抑制DNA损伤修复。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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