9291奥希替尼(osimertinib)的药副作用有哪一些-

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摘要

奥希替尼的药副作用有哪一些?奥希替尼在I期先兆试验中耐受性较好。在为期28天的评估期内,没有观察到在每日20mg至240mg的任何剂量水平下的剂量限制毒性。

  奥希替尼(osimertinib)的药副作用有哪一些?奥希替尼(osimertinib)在I期先兆试验中耐受性较好。在为期28天的评估期内,没有观察到在每日20mg至240mg的任何剂量水平下的剂量限制毒性。在这项试验的253名患病者中,最常见的不良(系统自动过滤词)包括腹泻(47%)、皮疹(40%)、恶心(22%)和食欲下降(21%)。随着奥希替尼(osimertinib)剂量的延长,腹泻和皮疹延长。然而,总的来说,与其他经批准的EGFRTKIs的历史数据和临床经验相比,奥希替尼(osimertinib)与较少的皮肤和胃肠毒性相关。  

  尽管只有13%的患病者经历了被认为与药品相关的3级或3级以上的不良(系统自动过滤词),但32%的患病者发生了任何3级或3级以上的不良(系统自动过滤词)。22%的患病者出现了严重的不良(系统自动过滤词),6%的患病者出现了被认为与药品相关的严重不良(系统自动过滤词)。不良(系统自动过滤词)促使7%的患病者降低使用药,6%的患病者停止使用药。亚洲和非亚洲患病者的不良(系统自动过滤词)发生频率和严重阶段相似。 

  II期先兆期扩展研究和AURA2试验在不良(系统自动过滤词)方面显示了类似的结果。腹泻和皮疹是最常见的不良(系统自动过滤词)。在先兆期扩展研究中,21%的患病者和18%的AURA2患病者出现了3级或更高级别的不良(系统自动过滤词)。间质性肺疾病在5例(2.5%)先兆期增加患病者和4例(1.9%)先兆期2。两项试验均有一例致死的间质性肺疾病,研究者认为可能与奥希替尼(osimertinib)有因果关系。在这两项研究中,只有4%的患病者因不良(系统自动过滤词)而停止医治。  

  基于I期AURA试验、II期AURA扩展研究和II期AURA2试验的结果,美国食品药品监督管理于2015年11月加速批准了在EGFRT790M突变的晚后期NSCLC患病者中使用奥希替尼(osimertinib)。该药品在获得美国食品药品监督管理批准的同时,还批准了一项伴生诊疗断定试验(cobasEGFR突变试验v2;检查EGFRT790M突变。cobasEGFR突变试验的新版本(v2)延长了EGFR中已知的其他激活突变的T790M突变。  

  英国也于2015年12月在“初期获取药品计划”下批准了奥希替尼(osimertinib),以满足晚后期EGFRT790M突变非小细胞肺癌患病者迫切的未满足的需求。2015年12月,欧洲药物管理局(EMA)的人类使用药委员会(CHMP)建议批准奥希替尼(osimertinib)用于医治局部晚后期或转移扩散性EGFRT790M突变阳性NSCLC患病者。日本药物和医疗器械局(PMDA)对奥希替尼(osimertinib)给予了优先审核。 

  EGFRT790M突变是第一代和第二代EGFRTKIs获得性耐受药物的主要原理,也是EGFR突变的晚后期NSCLCs医治中的一个重大障碍。奥希替尼(osimertinib)已经在I期和II期研究中证明了其有效性和安全特性,并成为第一个被批准用于医治EGFRT790突变的非小细胞肺癌的EGFR抑制剂。对于EGFR激活突变的晚后期非小细胞肺癌患病者,一线EGFR抑制剂的进展通常被作为二线医治提供铂双重化学疗法。  

  铂双极化学疗法产生约30%的温和ORR,明显低于奥希替尼(osimertinib)I期和II期研究报道的51-71%ORR。对于T790M获得性耐受药物的患病者,奥希替尼(osimertinib)作为二线医治是否真的优于标准铂双let化学疗法,目前正在AURA3III期研究中进行评估。然而,考虑到奥希替尼(osimertinib)的总体良好的药副作用和有希望的I期和II期治疗效果数据,大多数肿瘤学提供者,包括作者,可能会青睐奥希替尼(osimertinib)并将化学疗法保留为三线医治。EGFRt790m阳性的非小细胞肺癌的另一种医治方案是使用阿法替尼(afatinib)联合西妥昔单抗双重EGFR抑制,该方案存在严重的皮肤不良(系统自动过滤词),ORR仅为29%。后一种策略可能不再用于EGFRT790M介导的获得性EGFRTKIs耐受药物环境。  

  奥希替尼(osimertinib)的其他适应病症也在III期FLAURA试验中被探索,该试验对比奥希替尼(osimertinib)与吉非替尼(gefitinib)或erlotinib作为转移扩散性egfr突变的NSCLC的一线医治,以及III期ADAURA试验,对比奥希替尼(osimertinib)与安慰剂作为egfr突变的NSCLC切除做完手术后的辅助医治。这些研究有可能显著扩大奥希替尼(osimertinib)在EGFR突变的NSCLC医治中的作用。详细来说,FLAURA试验有可能将奥希替尼(osimertinib)作为医治EGFR突变的晚后期NSCLC的一线药品,特殊是在有EGFR激活突变的初治肿瘤中已经发现了具有EGFR-t790m的已有克隆。  

  在对一线EGFRTKIs耐受药物时对肿瘤进行重新活检并改用奥希替尼(osimertinib)的成本效益尚不明白。然而,多个
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成本效益研究在美国和亚洲国家表明,前期非小细胞肺癌的分子检查和医治的策略与第一代EGFRTKIs通常比使用非目标更有利的化学疗法,和一个类似的优势与靶向医治可能扩展到奥希替尼(osimertinib)。  

  尽管奥希替尼(osimertinib)在EGFRt790m突变的非小细胞肺癌中明显成功,但疾病始终进展,初步PFS约为10个月。正如EGFRT790M获得性耐受药物是在对第一代和第二代EGFRTKIs产生初始反应后产生的,在使用奥希替尼(osimertinib)和其他第三代EGFRTKIs的患病者中,肿瘤异质性和适应性驱动了额外的耐受药物机制。奥希替尼(osimertinib)医治的EGFRT790突变患病者获得性耐受药物的最常见机制似乎是在第三代EGFRTKIs共价结合位点20外显子上获得了另一个突变-C797S。  

  在AURA研究中,15名获得性耐受药物患病者接受了奥希替尼(osimertinib)医治,他们的无细胞血浆DNA分析发现6人(40%)具有EGFRC797突变,该突变阻止了所有第三代EGFRTKIs的结合。可能还涉及其他绕过EGFR讯号通路的耐受药物机制,包括MET扩增、ERBB2扩增、MAPK1扩增、NRAS突变或扩增,以及神经内分泌向小细胞肺癌的转化。详情请扫码咨询:

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