怎样预测奥西替尼、奥希替尼(osimertinib)的预后-

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摘要

  第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已证明对由EGFRT790M介导的TKI抗药性有效。我们研究了无细胞血浆DNA(cfDNA)的

  第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已证明对由EGFRT790M介导的TKI抗药性有效。我们研究了无细胞血浆DNA(cfDNA)的无创基因分型是否可用于预测第三代EGFR-TKI奥西替尼奥希替尼(osimertinib))的预后。

  在奥西替尼的首次人体研究中,从所有患病者中收集血浆。纳入的患病者获得了EGFR-TKI耐受药物性并出现了常见的EGFR致敏突变的证据。通过使用BEAMing对无细胞血浆DNA进行基因分型。通过使用中央实验室的肿瘤基因分型作为参考来评估血浆基因分型的准确性。在所有T790M阳性或T790M阴性患病者中分析了客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)。

  结果:血浆基因分型对T790M检查的敏感性为70%。在58例T790M阴性肿瘤患病者中,在18例血浆中检出T790M(31%)。在T790M阳性血浆(ORR,63%; PFS,9.7个月)或T790M阳性肿瘤(ORR,62%; PFS,9.7个月)的患病者中,ORR和中值PFS相似。尽管T790M阴性血浆患病者总体预后良好(ORR,46%;中位PFS,8.2个月),但肿瘤基因分型将T790M阳性的一部分患病者预后较好(ORR,69%; PFS,16.5个月)以及T790M阴性且预后较差的部分患病者(ORR,25%; PFS,2.8个月)。

  在这项回顾性分析中,血浆中T790M阳性的患病者与奥西替尼的结局等同于基于组织的测定呈阳性的患病者。这项研究表明,在经过验证的血浆T790M检查可用后,一些患病者能够避免进行T790M基因分型的肿瘤活检。由于血浆基因分型的假阴性率为30%,那些血浆T790M阴性的患病者仍需要进行肿瘤活检以确定T790M是否
怎样预测奥西替尼、奥希替尼(osimertinib)的预后-
存在。

  数据表明,血浆和肿瘤基因分型能够在T790M测试中发挥互补作用,其中血浆基因分型能够作为初始步骤,而肿瘤基因分型的活检能够作为补充。如果血浆基因型为T790M阳性,则可能无需进行活检-这预示着奥西替尼的医治效果极佳(ORR,63%;中位PFS,9.7个月),与基于肿瘤医治的奥西替尼观察到的结果相似基因分型结果(ORR,62%;中位PFS,9.7个月)。这与先前研究中血浆基因分型所见的高阳性预测值相符。例如,考虑的获得性抗性的情况下一个真实世界分布的60:40比率T790M阳性到T790M负电阻活检,在T790M阴性肿瘤患病者中,对于T790M阳性的肿瘤,血浆T790M敏感性为70%,对于T790M阳性的血浆为30%。在此示例中,约54%的耐受药物患病者血浆中T790M阳性,如果根据该结果进行医治,可能会避免活检。

  有趣的是,我们发现检查血浆中EGFR驱动突变的方式可能有助于确定那些或多或少受益于奥西替尼医治的T790M阴性血浆患病者。在T790M阴性/感觉阳性血浆基因分型的患病者中,奥西替尼的ORR为38%,中位PFS为4.4个月。由于结果如此复杂,需要使用T790M的肿瘤基因分型来确定奥西替尼的候选药品。但是,当已知EGFR患病者未发现致敏突变时-突变型肺癌和获得性耐受药物,T790M的血浆基因分型就无法提供信息。在T790M阴性/感觉阴性的血浆结果患病者中,观察到高ORR和PFS增加。该患病者亚组中良好的临床结果可能部分与血浆中缺乏可检查的肿瘤DNA有关,这表明疾病负担较低或侵略性疾病状态较低。由于这些数据基于相对较小的患病者亚组,因此需要进一步的研究来研究缺乏可检查的EGFRcfDNA的患病者的最好医治方式。

  我们的结果突显了为新的耐受药物性基因分型检查方式的开发确定参考标准的挑战。耐受药物性恶性肿瘤比未经医治的恶性肿瘤固有地更具异质性,因此,单次肿瘤活检可能无法代表整个耐受药物性恶性肿瘤。我们发现31%的中心肿瘤基因分型为T790M阴性的患病者血浆中可检查到T790M,而BEAMing检查的假阳性率可忽视不计,尽管这些患病者血浆T790M的相对房颤比T790M-血浆和肿瘤阳性。尽管存在这种矛盾,但T790M阳性血浆患病者的结局与T790M阳性肿瘤患病者的结局相似,这强调了单个肿瘤活检可能不能代表耐受药物性肺癌的空间异质性。

  总之,这些数据支持将基于血浆和组织的测定用于T790M基因分型。具有T790M阳性血浆基因分型结果的患病者对奥西替尼的临床结果与医治具有T790M阳性肿瘤基因分型结果的患病者的临床结果相似。与侵入式活检相比,血浆分析的简便性和减少的风险,数据为耐受药物性管理提供了新的范例,在进行肿瘤活检之前,快速的血浆基因分型能够作为诊疗断定选择。但是,血浆中T790M阴性的患病者应进行活检以确定T790M的状态,因为血浆结果假阴性的风险。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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