泰瑞沙(tagrisso)、奥希替尼(osimertinib)的耐受药物突变-

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摘要

  奥希替尼( 泰瑞沙 )是一种口服的,有效的,不可逆的EGFR-TKI并抑制激酶EGFR敏感突变和T790M抗性突变。奥希替尼用于EGFR T790M阳性非小

  奥希替尼(osimertinib)(泰瑞沙(tagrisso))是一种口服的,有效的,不可逆的EGFR-TKI并抑制激酶EGFR敏感突变和T790M抗性突变。奥希替尼(osimertinib)用于EGFR T790M阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的二线医治与61%的缓解率和9.6个月的无进展生存期(PFS)相关。Thress等报告了15例奥希替尼(osimertinib)进展后的NGS患病者的结果:6/15例获得了C797S突变,5/15例保留了T790M突变但未获得C797S突变,4/15例失去了T790M突变。在我们的结果中,所有5个获得性C797S / G突变,患病者仍维持EGFR T790M突变,并且C797S / G和T790M突变属于同一等位基因。在体外研究中,具有C797S突变但无T790M突变的肿瘤细胞仍然对基于喹唑啉的EGFR抑制剂(如吉非替尼(gefitinib)或厄洛替尼(erlotinib))敏感,而具有T790M突变的EGFR C797S反型对第一代和第三代EGFR组合敏感-TKI和顺式对所有当前EGFR抑制剂[耐。

  在耐奥希替尼(osimertinib)的NSCLC患病者中也报道了HER2或MET扩增。EGFR T790M突变和HER2扩增似乎是相互排斥的,而MET扩增具有或不具有EGFR T790M突变。据推测,肿瘤的异质性,HER2,或MET亚克隆启动的独立通路的肿瘤进展。有2例获得低MAF PIK3CA突变;1名患病者获得了NOTCH3,IGF1R和PIK3B突变。这些点突变都与使用奥希替尼(osimertinib)有关,并且可能与耐受药物性有关,需要进一步研究以寻求克服它的新方式。

  小细胞肺癌转化在对EGFR-TKIs医治耐受药物的NSCLC患病者中很少见。它可能在第一代/第二代/第三代EGFR-TKIs医治之前就已存在。因此,在对第三代EGFR-TKIs产生抗药性后,对于SCLC转化的诊疗断定,再活检至关重要。

  在我们的研究中,有2例患病者在奥希替尼(osimertinib)医治前后接受了NGS的检查。奥西替尼医治前有5个点突变,不包括EGFR激活突变和EGFR T790M突变。在对奥希替尼(osimertinib)耐受药物后,发现除了T790M突变和WSCD2突变外,还有16个新的点突变。这种现象表明,启动EGFR-TKIs医治的路线越多,发生点突变的可能性就越高。这2例患病者接受了吉非替尼(gefitinib)医治;1例病情稳定3个月。研究表明,第一代EGFR-TKI可用于失去T790M突变但维持EGFR 19 del或L858R激活突变的患病者。1名患病者的EML4-ALK基因融合率低(0.9%),EGFR 19 del(2.8%),T790M(4.6%)和C797G(2。(6%)突变并用克唑替尼(crizotinib)医治并在1个月内进展,但此后对化学疗法有反应。EML4-ALK基因融合的肿瘤细胞可能过低。受试者#6和#7具有较高的EGFR 19 del,T790M和C797S或C797G突变MAF,并且对第一代和第三代组合有抗药性。因此,在新药能够克服之前,化疗是医治T797M突变的顺式C797S / G的最好方式。

  在这项研究中,有5/9(55.6%)患病者获得了C797S / G突变,所有突变均在同一等位基因中保持T790M突变。在这5例患病者中,发现c.2389T> G的3倍,c.2389T> A的2倍和c.2390G> C的3点突变。C797S / G突变与T790M突变保持顺式一致,而C797S / G突变恰好高于以前的报道。在这9例患病者中,总共有62个点突变,2个改变的拷贝数和2个扩增,其中1例患病者出现2点C797S(2389 T> A,2390 G>
泰瑞沙(tagrisso)、奥希替尼(osimertinib)的耐受药物突变-
C)突变,1例患病者出现2点C797S和C797G突变,使对奥希替尼(osimertinib)的耐受药物机制更加复杂。

  结论:奥希替尼(osimertinib)医治EGFR阳性非小细胞肺癌后,基因突变非常复杂。EGFR C797S / G突变和出现如今同一等位基因上且具有EGFR T790M突变的同一个突变是常见的突变特点,并且在国内NSCLC患病者对奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性中起关键作用。丢失T790M突变并保持EGFR激活突变的肿瘤细胞可能会受益于第一代EGFR-TKI医治。在相同的等位基因中激发化学物质克服T790M突变的EGFR C797S / G点突变至关重要。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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