奥希替尼(osimertinib)、泰瑞沙(tagrisso)用于在EGFRTKIs上进展的阳性非小细胞肺癌患病者-

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摘要

奥希替尼(monoanilinopyrimidineAZD9291)是一种不可逆TKI,针对t790m耐受药物突变以及EGFR酪氨酸激酶的敏化形式,选择性地超过

  奥希替尼(osimertinib)(monoanilinopyrimidineAZD9291)是一种不可逆TKI,针对t790m耐受药物突变以及EGFR酪氨酸激酶的敏化形式,选择性地超过WT形式的受体。奥希替尼(osimertinib)与atp结合位点的半胱氨酸797残基共价结合,经胰凝乳蛋白酶消化的质谱分析证实。

  奥希替尼(osimertinib)的临床前资料  

  EGFR重组酶实验表明,AZD9291对L858R/T790M的拮抗能力是WTEGFR的200倍。AZD9291代谢产物主要有AZ5104和AZ7550两种产物。在小鼠模型中进行的生化分析表明,AZ7550与亲本分子相似,而AZ5104对突变型EGFR和WTEGFR均有更强的效力。28AZD9291在突变型EGFR异种移植瘤模型中,在2.5毫克/kg/day剂量14天后,AZD9291可导致肿瘤收缩和消退。28AZD9291在两个肺腺癌的小鼠肿瘤模型(EGFRL858R和EGFRL858R/T790M)中显示活性,相比之下,afatinib仅对EGFRL858R有活性,而对照则在两种类别中均无活性。 

 

  在I/II期试验中使用奥希替尼(osimertinib)  

  I期和II期先兆试验在EGFRtki33进展的晚后期肺癌患病者中测试了奥希替尼(osimertinib)作为二线药品。剂量递增组包括31名患病者,剂量从每日20mg到240mg,并且没有剂量限制毒性。另外222名患病者被纳入扩充组。在这项试验中,31%是男性。亚洲和高加索患病者区别为60%和27%。在这项试验中,70%的人口是女性,63%是亚洲人,76%是不吸食烟草者。一线EGFRTKI非小细胞肺癌进展后,奥希替尼(osimertinib)作为二线使用药。  

  客观缓解率(部分缓解[PR]和完全缓解[CR])为51%-71%。疾病稳定和疾病控制(包括CR、PR或稳定疾病)区别为33%和84%。EGFRT790M阳性组疾病控制率为92%-95%,PFS为8.6-9.6个月,阴性EGFRT790M患病者PFS为2.8个月,有效概率为21%。亚洲和非亚洲患病者的反应率相似。  

  在32%的患病者中观察到III级或更高的药副作用。胃肠道病症是最常见的药副作用(腹泻47%,恶心22%,食欲下降21%),其次是皮肤药副作用(皮疹40%,皮肤干燥,瘙痒)。因药副作用而减量和停药的区别为7%和6%。在2%的患病者中观察到肺炎样疾病;停药后,除一人外,其余均痊愈。2.7%的患病者报告发生致死(系统自动过滤词),其中(肺炎)报告可能与药品有关。高血糖和QT增加区别为2%和4%,但它们没有导致剂量降低。  

  FDA批准奥希替尼(o
奥希替尼(osimertinib)、泰瑞沙(tagrisso)用于在EGFRTKIs上进展的阳性非小细胞肺癌患病者-
simertinib)  

  2015年11月13日,FDA批准奥希替尼(osimertinib)用于在其他EGFRTKIs上进展的(T790M)阳性非小细胞肺癌患病者。欧盟委员会的批准是在2016年2月2日。根据FDA的批准,在开始使用奥希替尼(osimertinib)医治前,应确认EGFRT790M突变的存在。推荐剂量为80mg,每天随食或不随食口服。奥希替尼(osimertinib)漏服剂量不应补服。奥希替尼(osimertinib)有两种剂量,包括40mg和80mg片剂。剂量选择以药代动力学分析为基础,这些分析表明,80mg剂量确保暴露水平高于20mg或40mg剂量观察到的暴露水平,这也在先兆期研究中显示出临床活性。与160mg和240mg相比,80mg的剂量提供了实质性的临床治疗效果,并且与较少的剂量降低、皮肤疾病、指甲效应和腹泻的发生率更低相关,而160mg和240mg似乎不太可能提供额外的治疗效果。 

  使用奥希替尼(osimertinib)医治egfr阳性的NSCLC22  

  2015年11月6日,基于对先兆和AURA2数据的回顾,NCCN专家小组一致认为,对于以下适应病症,奥希替尼(osimertinib)被列为2A类推荐:病症性进展伴孤立性全身转移扩散;病症性进展和多发性全身转移扩散;后续医治进展情况;无病症和有病症的进展,以及脑转移扩散。  

  正在进行的使用奥希替尼(osimertinib)的试验  

  根据II期试验结果,正在进行多项试验对奥希替尼(osimertinib)进行评估。在一期扩大队列试验中,奥希替尼(osimertinib)被评估为局部晚后期或转移扩散性EGFRmNSCLC患病者的一线医治。37项结果以抽象形式发表在《胸肿瘤杂志》上。每日的总剂量为80mg和160mg。60例患病者中有5例EGFRt7.9亿阳性。ORR为77%(80mg剂量为67%,160mg剂量为87%)。总PFS为19.3个月。  

  10%和47%的患病者需要区别降低80mg和160mg的剂量。与80mg相比,160mg的药副作用更明显。最常见的不良(系统自动过滤词)是腹泻、口炎和甲沟炎。另一项正在进行的III期试验对比了在EGFRmnsclb中使用或不使用奥希替尼(osimertinib)的吉非替尼(gefitinib)或埃罗替尼。27个EGFRm/T790M转基因对AZD9291耐受药物的模型在加入MEK抑制剂selumetinib后表现出了反应。因此,该组合也正在进行临床实验。更多的组合正在研究中,如AZD9291与EGFR抗体,如necitumumab,navitoclax,抑制Bcl-2,或AZD6094,MET抑制剂。  

  奥希替尼(osimertinib)(泰瑞沙(tagrisso))在egfr阳性NSCLC伴中枢神经系统转移扩散中的应用  

  尽管第三代EGFRTKIs靶向T790M突变体EGFR,但rociletinib和奥希替尼(osimertinib)的作用机制可能不同。Sequistetal报道了一系列9例患病者,他们在TIGER-XI/II期试验中先使用rociletinib,然后在先兆I/II期试验中开始使用奥希替尼(osimertinib)。其中7人对奥希替尼(osimertinib)有反应:3例PR患病者和4例病情稳定患病者。有趣的是,三名使用奥希替尼(osimertinib)发生中枢神经系统转移扩散的患病者对奥莫替尼有反应。这些中枢神经系统损伤均未接受放射性疗法。另外两例报告显示奥希替尼(osimertinib)在使用厄洛替尼(erlotinib)或吉非替尼(gefitinib)后出现中枢神经系统转移扩散反应。另外40例报告显示奥希替尼(osimertinib)改善了EGFRt790m阳性伴有脑转移扩散的肺腺癌放射性疗法难治的脑损害。  

  在本研究中,egfr阳性的小细胞肺癌患病者伴轻tomeningeal(LM)病在奥希替尼(osimertinib)医治后MRI讯号强度有改善。共有21例患病者接受每天一次160mg奥希替尼(osimertinib)的医治。其中7例在影像学上有客观改善:5例患病者病症改善,2例患病者从肿瘤细胞中清除脑脊液。这些患病者均未接受放射性疗法或鞘内化学疗法。临床前证据表明奥希替尼(osimertinib)比其他tkisb更有效地穿过血脑屏障。老挝有奥希替尼(osimertinib)吗?详情请扫码咨询:

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