奥希替尼(osimertinib)AZD9291在EGFRt790m突变的非小细胞肺癌中明显成功-

　　EGFRT790M突变是第一代和第二代EGFRTKIs获得性耐受药物的主要原理，也是EGFR突变的晚后期NSCLCs医治中的一个重大障碍。奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)已经在I期和II期研究中证明了其有效性和安全特性，并成为第一个被批准用于医治EGFRT790突变的非小细胞肺癌的EGFR抑制剂。对于EGFR激活突变的晚后期非小细胞肺癌患病者，一线EGFR抑制剂的进展通常被作为二线医治提供铂双重化学疗法。　　

　　铂双极化学疗法产生约30%的温和ORR，明显低于奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)I期和II期研究报道的51-71%ORR。对于T790M获得性耐受药物的患病者，奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)作为二线医治是否真的优于标准铂双let化学疗法，目前正在AURA3III期研究中进行评估。然而，考虑到奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)的总体良好的药副作用和有希望的I期和II期治疗效果数据，大多数肿瘤学提供者，包括作者，可能会青睐奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)并将化学疗法保留为三线医治。　　

　　EGFRt790m阳性的非小细胞肺癌的另一种医治方案是使用阿法替尼(afatinib)联合西妥昔单抗双重EGFR抑制，该方案存在严重的皮肤不良(系统自动过滤词)，ORR仅为29%。后一种策略可能不再用于EGFRT790M介导的获得性EGFRTKIs耐受药物环境。　　

　　奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)的其他适应病症也在III期FLAURA试验中被探索，该试验对比奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)与吉非替尼(gefitinib)或erlotinib作为转移扩散性egfr突变的NSCLC的一线医治，以及III期ADAURA试验，对比奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)与安慰剂作为egfr突变的NSCLC切除做完手术后的辅助医治。这些研究有可能显著扩大奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)在EGFR突变的NSCLC医治中的作用。详细来说，FLAURA试验有可能将奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)作为医治EGFR突变的晚后期NSCLC的一线药品，特殊是在有EGFR激活突变的初治肿瘤中已经发现了具有EGFR-t790m的已有克隆。

　　在对一线EGFRTKIs耐受药物时对肿瘤进行重新活检并改用奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)的成本效益尚不明白。然而，多个成本效益研究在美国和亚洲国家表明，前期非小细胞肺癌的分子检查和医治的策略与第一代EGFRTKIs通常比使用非目标更有利的化学疗法，和一个类似的优势与靶向医治可能扩展到奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)。　　

　　尽管奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)在EGFRt790m突变的非小细胞肺癌中明显成功，但疾病始终进展，初步PFS约为10个月。正如EGFRT790M获得性耐受药物是在对第一代和第二代EGFRTKIs产生初始反应后产生的，在使用奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)和其他第三代EGFRTKIs的患病者中，肿瘤异质性和适应性驱动了额外的耐受药物机制。奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)医治的EGFRT790突变患病者获得性耐受药物的最常见机制似乎是在第三代EGFRTKIs共价结合位点20外显子上获得了另

一个突变-C797S。　　

　　在AURA研究中，15名获得性耐受药物患病者接受了奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)医治，他们的无细胞血浆DNA分析发现6人(40%)具有EGFRC797突变，该突变阻止了所有第三代EGFRTKIs的结合。可能还涉及其他绕过EGFR讯号通路的耐受药物机制，包括MET扩增、ERBB2扩增、MAPK1扩增、NRAS突变或扩增，以及神经内分泌向小细胞肺癌的转化。　　

　　在可预见的不久的将来，奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)有望成为EGFR介导的第一代和第二代EGFRTKIs耐受药物的突变的晚后期NSCLCs的循证姑息性单一治疗方法。同一个类中的所有其他药品的第三代EGFRTKIs要么是准备有困难在监管部门的批准(如上情况具体rociletinib由于低奥尔和重大不良(系统自动过滤词))还是远远落后于临床发展计划(bi-1482694/HM61713一样，只有收到美国食品药品监督管理突破医治指定评论》2015年12月)。　　

　　尽管我们预计，与奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)相同的bib-1482694/HM61713或ASP8273都可能在未来几年内获得监管部门的批准，但奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)很可能已经巩固了其作为EGFRT790M耐受药物的首选EGFRTKI的地位。与当前循证标准(吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼和阿法替尼(afatinib))相比，奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)用于TKI-naiveEGFR突变的NSCLCs一线医治的临床开发将更加复杂，需要进行更大规模的III期临床实验。　　

　　奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)未来学术研究的重点将在于防止对单一治疗方法的获得性耐受药物，以及尝试将奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)与其他抗肿瘤治疗方法联用。最后，Ib期临床实验TATTON(NCT02143466)开始评估奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)与durvalumab(免疫检测点抑制剂)、savolitinib(MET抑制剂)或selumetinib(MEK抑制剂)中的任何一种联合使用药。详情请扫码咨询：

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