奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)减少EGFR突变的非小细胞肺癌细胞中的PD-L1-

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摘要

   奥希替尼 (AZD9291) 是第三代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI),已被批准用于治疗 EGFR 突变的非小细胞肺癌 (NS

  奥希替尼(osimertinib) (AZD9291) 是第三代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI),已被批准用于医治 EGFR 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)。在 NSCLC 患病者中,EGFR 突变可能与程序性去世配体 1 (PD-L1) 的高水平表达相关。在这里,我们发现奥希替尼(osimertinib)在体外减少了人 EGFR 突变 NSCLC 细胞中 PD-L1 的表达.奥希替尼(osimertinib)(125 nmol/L) 显着抑制 NCI-H1975 和 HCC827 细胞中的 PD-L1 mRNA 表达。用 N-连接糖基化抑制剂衣霉素预处置,奥希替尼(osimertinib) (AZD9291) 明显减少了新 PD-L1 蛋白的产生,这可能是由于 mRNA 的降低。在区别用放线菌素 D 和放线菌酮阻断转录和翻译过程后,奥希替尼(osimertinib)继续减少 PD-L1 的表达,证明奥希替尼(osimertinib)可能在翻译后水平降解 PD-L1,这一点通过放线菌酮追踪试验得到证实,揭示在 NCI-H1975 和 HCC827 细胞中,奥希替尼(osimertinib) (125 nmol/L) 将 PD-L1 的半衰期区别从大约 17.8 小时和 13.8 小时减少到 8.6 小时和 4.6 小时。用蛋白酶体抑制剂(MG-132 或硼替佐米(bortezomib))预处置阻止了奥希替尼(osimertinib)诱导的 PD-L1 降解,但自噬抑制剂(氯喹)没有。此外,LiCl 对 GSK3β 的抑制阻止了奥希替尼(osimertinib)诱导的 PD-L1 降解。结果表明,奥希替尼(osimertinib) (AZD9291) 减少PD-L1 mRNA表达并诱导其蛋白质降解,提示奥希替尼(osimertinib)可能重新激活EGFR突变NSCLC患病者肿瘤微环境中T细胞的免疫活性。

  奥希替尼(osimertinib) (AZD9291) 是第三代EGFR-TKI,已被批准用于医治EGFR T790M突变的非小细胞肺癌患病者。与二线标准化学疗法相比,奥希替尼(osimertinib)对一线 EGFR TKI 医治后疾病进展的 EGFR T790M 阳性 NSCLC 患病者表现出优异的无进展生存期和安全特性特点。此外,与化学疗法相比,缓解坚持时间、客观缓解率和疾病控制率也取得了显着改善。此外,目前正在进行一项关于奥希替尼(osimertinib) (AZD9291) 与吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)作为 EGFR 突变 NSCLC 患病者一线医治的安全特性和有效性的 III 期研究(NCT02296125)。临床研究表明 PD-L1 的高水平表达可能在 EGFR 突变 NSCLC 患病者中。PD-L1 能够位于免疫细胞和肿瘤细胞的表面,并与 T 细胞受体 PD-1 互相作用,帮助肿瘤逃避免疫破坏。在这里,我们首次证明,奥希替尼(osimertinib)抑制 EGFR 活性不仅减少了 PD-L1 mRNA 表达,而且还通过 EGFR 驱动的 NSCLC 细胞中的蛋白酶体途径导致 PD-L1 降解。

  先前的研究表明,几种转录因子能够调节 PD-L1 的表达。Casey等人报道,MYC 直接调节人类肿瘤和小鼠肿瘤细胞中 PD-L1 mRNA 的表达。尽管奥希替尼(osimertinib)显着减少了 MYC 表达,但敲低 MYC 并不能减少 NCI-H1975 和 HCC827 细胞中 PD-L1 mRNA 和蛋白的表达(数据未显示),这与另一项研究一致。此外,p65 参与吉非替尼(ge
奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)减少EGFR突变的非小细胞肺癌细胞中的PD-L1-
fitinib)诱导的 EGFR 驱动的 NSCLC 细胞中 PD-L1 mRNA 表达的减少,这与 p65 讯号抑制剂支持的奥希替尼(osimertinib)的作用不一致(数据未显示)。此外,据报道,讯号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 讯号通路可调节 EGFR 突变和 ALK 阳性 NSCLC中 PD-L1 的表达.然而,我们证明奥希替尼(osimertinib)能够抑制 HCC827 细胞中的 STAT3 讯号传导,但显着的是,在 NCI-H1975 细胞中没有(数据未显示),这表明 STAT3 不是奥希替尼(osimertinib)触发的 PD-L1 下调的关键转录因子mRNA表达。尽管我们表明奥希替尼(osimertinib)确实减少了 PD-L1 的 mRNA 水平,但需要进一步研究参与该过程的转录因子。

  通过抑制转录或翻译过程,奥希替尼(osimertinib)仍能减少 PD-L1 的表达,证明奥希替尼(osimertinib)可能诱导 PD-L1 蛋白降解。在肿瘤微环境中,肿瘤坏死因子 α 通过 p65 反式激活 COP9 讯号体亚基 5 (CSN5) 诱导 PD-L1 稳定,而姜黄素对 CSN5 的抑制导致 PD-L1 泛素化和降解。Lastwika等人表明,AKT-mTOR 讯号传导的抑制延长了 PD-L1 的溶酶体降解。然而,我们发现溶酶体抑制剂氯喹不能逆转 PD-L1 降解,尽管用高浓度奥希替尼(osimertinib)医治诱导 EGFR 驱动的 NSCLC 细胞中的自噬。不一致的是,据报道 GSK3β 介导的 PD-L1 通过泛素-蛋白酶体系统降解并且 GSK3β 失活是 PARP 抑制剂诱导的 PD-L1 上调所必需的。同样,我们的实验表明,蛋白酶体抑制剂能够逆转奥希替尼(osimertinib)诱导的 PD-L1 降解。此外,LiCl 对 GSK3β 的失活减弱了奥希替尼(osimertinib)诱导的 PD-L1 下调。总的来说,奥希替尼(osimertinib)激活 GSK3β 并诱导蛋白酶体降解 PD-L1。

  总之,我们证明了奥希替尼(osimertinib) (AZD9291) 对 EGFR 的灭活通过 EGFR 突变 NSCLC 细胞中的两种机制减少了 PD-L1。详细而言,奥希替尼(osimertinib)导致 PD-L1 mRNA 表达显着下调并诱导 PD-L1 蛋白酶体降解。然而,奥希替尼(osimertinib)调节的 PD-L1 降低在肿瘤微环境中的作用需要进一步研究。

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