PD1和奥希替尼(osimertinib)(osimertinib)医治常见严重的免疫相关不良事件-

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摘要

  并发程序性死亡配体 1 (PD-(L)1) 加 奥希替尼 (osimertinib)与表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中

  并发程序性去世配体 1 (PD-(L)1) 加奥希替尼(osimertinib)(osimertinib)与表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的严重免疫相关不良(系统自动过滤词) (irAE) 相关。既然 PD-(L)1 抑制剂已常规用作辅助和一线医治,那么在使用奥希替尼(osimertinib)之后序贯 PD-(L)1 抑制可能会变得更加频繁,并且具有不可预见的严重毒性。

  方式

  我们确定了接受 PD-(L)1 阻断剂和 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 医治的EGFR突变 NSCLC 患病者,无论药品或给药顺序怎样(总n= 126)。审核患病者记录以确定严重(NCI-CTCAE v5.0 3-4 级)毒性。

  结果

  15% [41 人中有 6 人,95% 置信区间 (CI) 7% 至 29%] 在接受连续 PD-(L)1 阻断后随后接受奥希替尼(osimertinib)医治的所有患病者中发生了严重的 irAE。严重 irAE 在先前 PD-(L)1 阻断后 3 个月内开始使用奥希替尼(osimertinib)的患病者中最常见(21 人中有 5 人,24%,95% CI 10% 至 45%),而>3-12 个月(1 8, 13%, 95% CI 0% 至 50%), >12 个月 (0 of 12, 0%, 95% CI 0% 至 28%)。相比之下,在接受奥希替尼(osimertinib)后继以 PD-(L)1(0 of 29,95% CI 0% 至 14%)或 PD-(L)1 继以其他 EGFR-TKI(阿法替尼(afatinib))医治的患病者中未发现严重 irAE或厄洛替尼(erlotinib), 0 of 27, 95% CI 0% to 15%)。IrAE 发生在奥希替尼(osimertinib)后 20 天的中位发病时间(范围 14-167 天)。所有患有 irAE 的患病者都需要使用类固醇,大多数需要住院医治。

  结论

  PD-(L)1 阻断继以奥希替尼(osimertinib)(osimertinib)与严重 irAE 相关,并且在最近接受 PD-(L)1 阻断的患病者中最为常见。当奥希替尼(osimertinib)先于 PD-(L)1 阻断或 PD-(L)1 后继用其他 EGFR-TKI 时,未观察到 irAE。这种关联似乎是奥希替尼(osimertinib)特有的,因为在使用其他 EGFR-TKI 时没有发生严重的 irAE。

  我们发现连续使用 PD-(L)1 阻断剂和奥希替尼(osimertinib)(osimertinib)与严重的 irAE(肺炎和结肠炎)相关。重要的是,这似乎是奥希替尼(osimertinib)(osimertinib)与 PD-1 阻断剂之间的药品特异性而非类型特异性互相作用,导致出现的严重 irAE。毒性似乎与最后一剂 PD-(L)1 阻断剂暂时相关,通常在开始使用奥希替尼(osimertinib)的几周内出现。需要意识到这种潜在的互相作用,以尽量降低无意的毒性,并确定为晚后期肺癌患病者最好选择和排序可用治疗方法的策略。

  随着新诊疗断定非小细胞肺癌患病者的医治选择越来越广泛,一线医治的最好方式以及怎样整合常规分子检查需要深思熟虑。如果在初次就诊时无法立即获得肿瘤学家的分子结果,则在等待结果时,可能会开始使用或不使用化学疗法的 PD-(L)1 阻断,并计划在出现以下情况时改用奥希替尼(osimertinib)在转移扩散性疾病患病者中发现了EGFR突变。在局部晚后期、不可切除的 III 期疾病中,所有 NSCLC 患病者均可接受 durvalumab 作为标准做法,无论EGFR状态。这些方式可能对未来在EGFR突变 NSCLC患病者中使用奥希替尼(osimertinib)的安全特性产生重要影响。如果随后开具奥希替尼(osimertinib)处方,应密切监控患病者的 irAE,特殊是如果自上次 PD-L1 阻断后间隔小于 3 个月。

  我们的经
PD1和奥希替尼(osimertinib)(osimertinib)医治常见严重的免疫相关不良事件-
验与之前关于联用 PD-(L)1 抑制剂和 EGFR-TKI 的报道一致。以摘要形式报告,TATTON(同时使用 durvalumab 加奥希替尼(osimertinib))显示 38% (13/34) 和 15% (5/34) 接受联合医治的患病者区别经历任何级别和 3-4 级间质性肺病.这种严重 irAE 的发生率反映了我们发现的发生率。与肺癌患病者常见的情况一样,我们的报告中还有其他不确定的肺部(系统自动过滤词)不能被明确判定为 irAE,因此严重 irAE 的实际发生率可能高于此处报告的。在任何情况下,发生率都远高于之前使用奥希替尼(osimertinib) (4% 或 PD-(L)1 抑制剂 (3% ),因此在这项研究和其他类似研究中停止了注册。我们报告中描述的毒性表明,不仅需要小心使用 PD-(L)1 阻断剂和奥希替尼(osimertinib)的同时医治。此外,需要认识到毒性不仅限于肺炎,还可能影响其他器官。

  最近对食品和药品管理局不良(系统自动过滤词)报告系统数据库的分析发现,使用 nivolumab 和 EGFR-TKI 与肺炎相关(25%,18/70),主要是在日本患病者中。相比之下,我们的经验表明,这种关联可能与任何 PD-(L)1 抑制剂和奥希替尼(osimertinib)的序贯使用特殊相关,并且与特定种族的患病者没有明显关联。厄洛替尼(erlotinib)加阿特珠单抗和厄洛替尼(erlotinib)加纳武利尤单抗的近期研究未显示 PD-(L)1 抑制剂 + 厄洛替尼(erlotinib)联合医治的过度毒性或肺炎。与这些其他研究一致,我们发现连续 PD-(L)1 阻断和厄洛替尼(erlotinib)后没有 3 级或 4 级毒性。

  由于抗 PD-(L)1 抗体的受体占据时间增加(坚持数月),医治的特定顺序和时间是 irAE 风险的重要决定要素。相比之下,奥希替尼(osimertinib)(osimertinib)的半衰期相对较短(T1/255 小时),因此预计最初的奥希替尼(osimertinib)随后随后的抗 PD-(L)1 不会有实质性的重叠暴露。事实上,在接受奥希替尼(osimertinib)医治后接受抗 PD-(L)1 医治的患病者中,我们没有观察到明显的毒性,而且我们在 PD-(L)1 抗 PD-(L) 医治间隔 1 年后也没有观察到毒性。 1 治疗方法和奥希替尼(osimertinib)。抗 PD-(L)1 抗体的受体占有率也可能因患病者而异,这可能解释了为何我们确实观察到了一个晚后期 irAE(最后一次 PD-(L)1 后 >6 个月)。

  我们的报告强调在选择 NSCLC 患病者的初始医治时需要深思熟虑。我们建议在考虑在最近接受 PD(L)-1 阻断剂医治的患病者中使用奥希替尼(osimertinib)(osimertinib)时要小心。提供者应该意识到这种临床环境中 irAE 的高频率,这不仅限于肺炎。这些毒性似乎在奥希替尼(osimertinib)开始后迅速出现,需要立即识别以便进行适当医治。如果在短时间内从 PD-(L)1 抑制到 EGFR-TKI 医治进行测序,则应密切监控患病者,厄洛替尼(erlotinib)的使用可能是一种潜在的替代方案。测试抗 PD-(L)1 抗体的受体占有率可能有助于确定何时启动 EGFR-TKI 是安全的。

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