肺癌靶向药物奥希替尼(osimertinib)(osimertinib)的医治功效-

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摘要

   奥希替尼 (osimertinib)是一种不可逆的第三代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂,对具有EGFR癌基因的晚期非小细胞肺癌 (NSC

  奥希替尼(osimertinib)(osimertinib)是一种不可逆的第三代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂,对具有EGFR癌基因的晚后期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患病者的EGFR激活突变和EGFRT790M 突变具有高度选择性瘾。尽管奥希替尼(osimertinib)在一线和二线环境中的治疗效果已得到证实,但患病者不可避免地会产生耐受药物性,迄今为止,除了针对特定个体的化疗和局部消融治疗方法外,没有进一步明确的医治选择。由于 NSCLC 中的高度肿瘤异质性和适应性细胞讯号通路,获得性奥希替尼(osimertinib)耐受药物具有高度异质性,包括 EGFR-依赖和不依赖 EGFR 的机制。此外,来自重复血浆基因分型分析的数据强调了在一线与二线环境中施用奥希替尼(osimertinib)时,耐受药物机制的频率和优势存在差异,这是选择压力和克隆进化差异的基础。

  国际 1/2 期 AURA 试验首次记录了奥希替尼(osimertinib)医治在先前使用 EGFR-TKI 医治时间段出现疾病进展的晚后期EGFR突变 NSCLC患病者的临床治疗效果。在这项研究中,奥希替尼(osimertinib)在集中确认的 T790M 突变( n = 127)的患病者中实现了 61%(95% 置信区间 [CI]:52-70)的 ORR 。在同一人群中,中位 PFS 为 9.6 个月(95% CI:8.3 至未高达),未来试验的推荐剂量设定为 80 毫克/天。随后的 AURA 2 期扩展研究和开放标签 2 期 AURA2 试验证实了奥希替尼(osimertinib)作为 EGFR-TKI 后医治对EGFR患病者的安全特性和有效性-具有 T790M 突变的 NSCLC。

  奥希替尼(osimertinib)(osimertinib)在随机国际 3 期 AURA3 试验中得到进一步研究,该试验在先前 EGFR-TKI 医治时间段进展后的 EGFR T790M 阳性 NSCLC 患病者中将该化合物与铂-培美曲塞联合化学疗法进行了对比。接受奥希替尼(osimertinib)医治的患病者的中位 PFS 是接受铂类化学疗法的患病者的两倍多(10.1 个月对 4.4 个月,风险比 [HR]:0.30;95% CI:0.23–0.41,P < 0.001)。此外,奥希替尼(osimertinib)的 ORR 为 71%,而铂类化学疗法的 ORR 为 31%(P < 0.001)。值得注意的是,奥希替尼(osimertinib)医治的耐受性也很好,3 级不良反应的发生率低于化学疗法组(23% 对 47%)。来自预先计划的 AURA 和 AURA2 试验汇总分析的长期随访数据证实了奥希替尼(osimertinib)在 T790M 阳性 EGFR-TKI 预处置患病者中的治疗效果。中位总生存期 (OS) 为 26.8 个月(95% CI:24.0–29.1 个月),12 个月生存几率为 80%。这些惊人的结果导致美国食品和药品管理局 (FDA) 批准奥希替尼(osimertinib)用于医治转移扩散性EGFR突变 NSCLC 患病者,该患病者在先前的 EGFR-TKI 医治进展后出现获得性 T790M 突变。

  奥希替尼(osimertinib)(osimertinib)作为一线医治

  在存在 T790M 继发性突变的情况下,奥希替尼(osimertinib)作为补救医治显示出令人印象深刻的临床结果,随后研究了奥希替尼(osimertinib)的一线医治,以试图避免这种获得性耐受药物性。FLAURA 3 期试验直接对比了奥希替尼(osimertinib)与标准第一代 EGFR-TKI(吉非替尼(gefitinib)或厄洛替尼(erlotinib))在 556 名先前未经医治的晚后期EGFR突变阳性 NSCLC 患病者中的治疗效果和安全特性。在这项随机、双盲研究中,所有入组患病者的基线肿瘤组织样本中都有外显子 19 缺失或 L858R 突变。与第一代 EGFR-TKI 医治相比,奥希替尼(osimertinib)医治后的主要终点(研究者评估的 PFS)显着增加(18.9 个月对 10.2 个月)。在 ORR 方面没有报告显着差异(奥希替尼(osimertinib)和标准 EGFR-TKI 医治区别为 80% 和 76%),但在中期分析中,虽然只有 25% 成熟,但显示出向更好 OS 的初期趋势,与标准 EGFR-TKI 医治相比,奥希替尼(osimertinib)医治后去世风险减少 37%。此外,与第一代 EGFR-TKI 相比,奥希替尼(osimertinib)的耐受性更好,3 级或更高的不良反应更少(34% 对 45%)。鉴于这些结果,奥希替尼(osimertinib)已被推进用于具有激活EGFR突变的晚后期或转移扩散性 NSCLC 患病者的一线医治,无论其 T790M 状态怎样。尽管有这些结果,第一代/第二代 EGFR-TKI 继以奥希替尼(osimertinib)测序医治的可能性可能是具有一致数据的潜在替代方案,但仅适用于发生 T790M 突变的患病者。

  奥希替尼(osimertinib)(osimertinib)在中枢神经系统转移扩散中的治疗效果

  中枢神经系统 (CNS) 转移扩散是EGFR突变晚后期 NSCLC 患病者常见的不良预后要素,大约 30% 的患病者在接受 EGFR-TKI 医治时间段发生转移扩散。奥希替尼(osimertinib)在临床前研究和临
肺癌靶向药物奥希替尼(osimertinib)(osimertinib)的医治功效-
床实验中显示出出色的 CNS 渗透性,作为EGFR突变 NSCLC患病者的一线和二线医治。在 3 期 AURA3 研究中,在患有稳定、无病症脑转移扩散的患病者亚组中评估了二线奥希替尼(osimertinib)的 CNS 功效。奥希替尼(osimertinib)的中位 CNS PFS 为 11.7 个月,而化学疗法为 5.6 个月,并且响应也很持久。在数据截止点(2016 年 4 月 15 日),奥希替尼(osimertinib)和铂类培美曲塞医治对有一处或多处可测量 CNS 病变的患病者的 CNS ORR 区别为 70% 和 31%。

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