与奥希替尼(osimertinib)9291相关的中毒性表皮坏死松解症-

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摘要

  中毒性表皮坏死松解症 (TEN) 和 Stevens-Johnson 综合征 (SJS) 是同一类别的危及生命的皮肤病学不良事件,由迟发性药物超敏反应引起。

  中毒性表皮坏死松解症 (TEN) 和 Stevens-Johnson 综合征 (SJS) 是同一类型的危及生命的皮肤病学不良(系统自动过滤词),由迟发性药品超敏反应引发起。尽管在使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 医治时间段皮肤毒性很常见,但奥希替尼(osimertinib)9291相关的 TEN 非常罕见——迄今为止,国内仅发表了一份报告。我们报告了一例 80 岁日本女性肺腺癌患病者,该女性患有 EGFR 敏感突变,她接受了奥希替尼(osimertinib)作为一线医治。奥希替尼(osimertinib)诱导后 46 天,弥漫性红斑迅速扩散到患病者的躯干,并伴有水疱和紫癜斑;此外,她的脸上出现了靶样红斑。尽管奥希替尼(osimertinib)停药和皮质类固醇医治,但她的整个身体(包括面部)出现了具有 Nikolsky 征的弥漫性红斑、普遍的表皮脱离、糜烂和松散的水疱。
与奥希替尼(osimertinib)9291相关的中毒性表皮坏死松解症-
根据她的病症,诊疗断定出 TEN,因此立即静脉注射免疫球蛋白 4 天。该医治改善了 TEN 相关的皮肤毒性并引发起上皮化。关于奥希替尼(osimertinib)相关的 SJS/TEN 的报告很少,国内只有一份关于 SJS 和 TEN 的报告。这是日本首次报道奥希替尼(osimertinib)9291相关 TEN。EGFR-TKI 相关的 SJS/TEN 病例主要来自亚洲国家,这表明种族和遗传联系在潜在机制中起作用。她的整个身体(包括脸部)都出现了糜烂和松散的水泡。根据她的病症,诊疗断定出 TEN,因此立即静脉注射免疫球蛋白 4 天。该医治改善了 TEN 相关的皮肤毒性并引发起上皮化。关于奥希替尼(osimertinib)相关的 SJS/TEN 的报告很少,国内只有一份关于 SJS 和 TEN 的报告。这是日本首次报道奥希替尼(osimertinib)相关 TEN。

  尽管 SJS/TEN 是一种极其罕见的 AE,与包括 EGFR-TKI 在内的任何药品相关,但考虑到其快速进展以及可能会损害患病者生活质量的严重眼部、皮肤和肾脏一并发生的不良症状的可能性,需要密切关注。它也可能危及生命,并与高去世率有关。SJS/TEN 通常在皮疹出现前几天出现类似于上呼吸道感染的前驱疾病,病症包括发烧(体温>39°C)、喉咙痛、流鼻涕、咳嗽、结膜炎和关节痛。SJS/TEN 根据皮肤受累阶段分为三种不同的类别。小于 10% 的皮肤脱离归类为 SJS,10-30% 归类为 SJS/TEN 重叠,>30% 归类为 TEN 。据报道,每种类别的相应去世率区别为 4.8%、19.4% 和 14.8% 。

  由药品激活的药品特异性细胞毒性 T 淋巴细胞通过直接接触攻击角质形成细胞,从而诱导细胞凋亡。此外,通过反应产生的细胞因子,如肿瘤坏死因子-α、穿孔素和颗粒酶,可能表现出细胞毒性。在正常情况下,调节性 T 淋巴细胞 (Tregs) 会抑制由 1 型辅助性 T (Th1) 淋巴细胞引发起的过度免疫反应。然而,如果特定药品将 Th1 淋巴细胞敏感化为药品特异性 T 淋巴细胞,则可能会在 Tregs 和 Th1 淋巴细胞之间诱导失衡。磺胺类、抗惊厥药、昔康类非甾体抗炎药和别嘌醇等抗生素是 SJS/TEN 的高度危险药品。

  皮肤毒性是与 EGFR-TKI 医治相关的最普遍的 AE 之一,可能有多种表现,包括痤疮样皮疹、皮肤干燥、红斑、裂隙和裂缝、甲沟炎和瘙痒,这些很常见并且在使用软膏和绷带时能够很好地耐受。由于 EGFR-TKI 抑制在皮肤上皮细胞中高表达的 EGFR,导致皮肤粘膜毒性,因此会发生皮肤病 AE。接受第二代 EGFR-TKI(如阿法替尼(afatinib)和达克替尼)医治的患病者的皮肤病 AE 发生率高于接受第一代 EGFR-TKI(如吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib))医治的患病者。之所以如此,是因为第二代 EGFR-TKI 不可逆地广泛抑制泛人类 EGFR 家族讯号传导。相比之下,第三代 EGFR-TKI 旨在抑制突变的 EGFR,并且很少与皮肤病 AE 相关。尽管在第一代、第二代和第三代 EGFR-TKI 的 III 期试验中未观察到皮肤毒性的种族差异,但与全球患病者相比,日本患病者往往更频繁地出现皮疹。然而,仅报告了少数与 EGFR-TKI 相关的 SJS/10 例。与 EGFR-TKI 相关的 SJS/TEN 的罕见性主要是由于通常类别的皮肤毒性与 SJS/TEN 之间的机制不同。SJS/TEN 作为与 EGFR-TKI 相关的最严重的皮肤病 AE 类别,主要来自亚洲国家,其中阿法替尼(afatinib)相关的 SJS 来自德国和日本,奥希替尼(osimertinib)9291相关的 SJS 来自台湾和十个与吉非替尼(gefitinib)相关和来自国内的奥希替尼(osimertinib)。这是日本奥希替尼(osimertinib)相关 TEN 病例的首次报告。亚洲国家报告了与 EGFR-TKI 相关的所有 10 例病例,这表明种族在潜在机制中起作用。

  种族作为 SJS 的潜在机制已在卡马西平 (CBZ) 相关 SJS 中进行了严格调查,这与关于汉族HLA-B*1502等位基因与 CBZ 相关 SJS 之间显性相关联性的第一份报告相关。据报道,亚洲人 CBZ 相关 SJS 的患病率占所有 SJS 病例的 25-33%,高于欧洲人的患病率 (5-6%)。此外,在一项关于 CBZ 相关 SJS/TEN 的欧洲研究 (RegiSCAR) 中,12 名欧洲患病者中只有 4 名具有HLA-B* 1502等位基因,并且所有 4 名患病者都有亚洲血统,表明种族在 CBZ 管理后 SJS 的发展中发挥了作用。

  考虑到 TEN 是 SJS/TEN 谱系中最严重的形式,种族可能是影响 TEN 发展的主要要素。此外,与 EGFR-TKI 相关的 HLA 和非 HLA 基因和 SJS/TEN 的遗传联系可能是解释潜在机制以及种族在 SJS/TEN 发展中的作用的重要要素,需要进一步研究。

  结论:虽然 SJS/TEN 是一种与 EGFR-TKI 相关的极为罕见的 AE,但考虑到其快速进展、严重一并发生的不良症状的可能性和高去世率,需要密切关注。与 EGFR-TKI 相关的 SJS/TEN 主要来自亚洲国家,种族可能是影响其发展的主要要素。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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