奥希替尼(osimertinib)9291在EGFR突变肺癌细胞软脑膜癌中的高效性-

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摘要

  软脑膜癌病 (LMC) 显着降低了EGFR突变肺癌患者的生活质量。与中枢神经系统 (CNS) 以外的病变相比,包括 LMC 在内的 CNS 病变中 EGFR

  软脑膜癌病 (LMC) 显着减少了EGFR突变肺癌患病者的生活质量。与中枢神经系统 (CNS) 以外的病变相比,包括 LMC 在内的 CNS 病变中 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 耐受药物的分子机制在很大阶段上是未知的。在这项研究中,我们建立了LMC 的体内成像模型,其中EGFR突变肺癌细胞系在EGFR 中具有外显子 19 缺失。并评估了第一代EGFR-TKI、厄洛替尼(erlotinib)、第二代阿法替尼(afatinib)和第三代奥希替尼(osimertinib)9291的作用。在 PC-9/ffluc 模型中,厄洛替尼(erlotinib)医治减缓了 LMC 的发展。重要的是,阿法替尼(afatinib)或奥希替尼(osimertinib)9291医治明显延缓了 LMC 的发展。此外,用更高剂量的奥希替尼(osimertinib)9291医治,也与抑制 EGFR 下游分子 S6 的磷酸化有关,使 LMC 对上述 EGFR-TKI 医治无效。这些观察表明,第三代EGFR-TKI奥希替尼(osimertinib)9291能够是一种有效的医治引发起的第一或第二代EGFR-TKI抗性LMCEGFR-mutant肺癌。

  在本研究中,我们建立了EGFR突变肺癌的体内成像 LMC 模型,并证明第三代 EGFR-TKI 奥希替尼(osimertinib)9291能够在我们的模型中管理 LMC。

  最近的一项研究报告了奥希替尼(osimertinib)9291医治的可喜结果(反应率为 51%,无进展生存期为 8.2 个月),在给予至少一种 EGFR-TKI 后出现放射学进展的患
奥希替尼(osimertinib)9291在EGFR突变肺癌细胞软脑膜癌中的高效性-
病者。然而,由于该研究没有报道 AZD9291 对包括 LMC 在内的 CNS 病变的特异性作用,因此 奥希替尼(osimertinib)9291对 LMC 的活性尚不明白。在这里,我们明白地表明奥希替尼(osimertinib)9291具有针对EGFR突变肺癌细胞的EGFR-TKI 初始 LMC 的潜力。此外,奥希替尼(osimertinib)9291还可能具有抗第一代和第二代EGFR-TKI耐受药物的LMC活性。根据我们的临床前证据,我们认为需要进行临床实验来评估奥希替尼(osimertinib)9291医治EGFR的治疗效果-具有CNS转移扩散的突变肺癌患病者,包括对其他EGFR-TKI有或没有耐受药物性的LMC。

  EGFR-TKI 对 CNS 转移扩散无效被认为是由于 EGFR-TKI 的渗透不足。有证据证实,厄洛替尼(erlotinib)在 CNS 病变中的渗透比吉非替尼(gefitinib)更好,更有效地医治对吉非替尼(gefitinib)医治耐受药物的 CNS 转移扩散。然而,吉非替尼(gefitinib)是通常针对EGFR-TKI幼稚CNS转移扩散的有效EGFR-mutant肺癌患病者,即使只有1%吉非替尼(gefitinib)的穿透进入CNS病灶。这些观察结果表明,其他机制的参与导致对中枢神经系统病变中低浓度 EGFR-TKI 产生边际耐受药物性。不幸运的是,我们无法从 LMC 模型中恢复肿瘤细胞。因此,PC-9/ffluc 细胞对 EGFR-TKI 医治产生耐受药物性的分子机制仍然未知。

  对于对日常标准EGFR-TKI医治耐受药物的LMC,尚未建立有效的医治方式。以前提出过间歇性高剂量 EGFR-TKI 和 EGFR-TKI 脉冲医治。然而,最近的回顾性研究报告称,每天标准剂量的厄洛替尼(erlotinib)和高剂量厄洛替尼(erlotinib)冲击医治对患病者总体生存几率的影响没有显着差异。我们还在我们的 LMC 模型中检测了吉非替尼(gefitinib)脉冲医治的效果。然而,吉非替尼(gefitinib)脉冲医治并不优于对照中的每天吉非替尼(gefitinib)医治。

  阿法替尼(afatinib)是一种不可逆的EGFR-TKI,已在包括美国、欧盟和日本在内的许多国家获批。阿法替尼(afatinib)的同情使用计划的结果表明,与没有 CNS 转移扩散的患病者相比,这种药品对EGFR突变的肺癌患病者的 CNS 转移扩散同样有效。我们发现,5 毫克/kg 剂量的阿法替尼(afatinib)(几乎相当于 25 毫克/kg 厄洛替尼(erlotinib))对抗具有 PC-9/ffluc 细胞的皮下肿瘤,显着延缓了我们模型中 LMC 的进展。阿法替尼(afatinib)对 CNS 转移扩散的临床治疗效果能够在 LMC 模型中复制,证实了该模型的临床相关联性。因此,我们的 LMC 模型可能有助于测试 LMC 的实验性和新治疗方法。

  总之,我们已经建立了EGFR突变肺癌的 LMC 模型,并证明了第三代 EGFR-TKI 奥希替尼(osimertinib)9291的潜力,不仅适用于 EGFR-TKI 初始 LMC,而且适用于 EGFR-TKI 难治性 LMC。我们的临床前证据表明奥希替尼(osimertinib)9291对伴有中枢神经系统转移扩散的EGFR突变肺癌患病者的医治潜力,包括对其他 EGFR-TKI 有或没有耐受药物性的 LMC。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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