奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)延长GFRT790M非小细胞肺癌的放射敏感性-

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摘要

  奥希替尼 ( AZD9291 ) 是第三代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂,已在具有 EGFR 致敏突变或 T790M 突变的患者中显示出显

  奥希替尼(osimertinib) (AZD9291) 是第三代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂,已在具有 EGFR 致敏突变或 T790M 突变的患病者中显示出显着的临床好处。然而,奥希替尼(osimertinib)联合电离辐射 (IR) 的潜在医治效果尚不明白。本研究在体外和体内研究了奥希替尼(osimertinib)联合 IR 医治 EGFR T790M 非小细胞肺癌 (NCI-H1975).结果表明,奥希替尼(osimertinib)抑制辐照后的增殖和克隆存活,降低受辐照细胞的 G2/M 期阻滞,并以浓度和时间依赖性方法延迟 DNA 损伤修复。此外,奥希替尼(osimertinib)单独或与 IR 联用,可阻断 EGFR (Tyr1068/Tyr1173)、蛋白激酶 B 和细胞外讯号调节激酶的磷酸化。奥希替尼(osimertinib)还增强了 IR 在荷瘤裸鼠中的抗癌活性。本研究的结果表明,奥希替尼(osimertinib)在携带 EGFR T790M 突变的肺癌细胞中具有作为放射增敏剂的医治潜力,为临床上将奥希替尼(osimertinib)与放射医治联合医治 EGFR T790M 非小细胞肺癌提供了理论依据。

  奥希替尼(osimertinib) (AZD9291) 是一种不可逆的第三代 EGFR-TKI,在具有 EGFR 致敏突变和 T790M 抗性突变的 NSCLC 患病者中显示出显着效力。加上第一代EGFR-TKI治疗方法显示对EGFR敏感性突变非小细胞肺癌患病者改善预后。然而,奥希替尼(osimertinib)在 IR 影响中的作用仍然难以捉摸。本研究表明,奥希替尼(osimertinib)联合 IR 可显着减少携带 T790M/L858R 突变的 NSCLC 细胞的体外和体内增殖,降低 G2/M 期细胞周期停滞并阻断 IR 诱导的 DNA DSB 修复,证明其在放射敏感性中的作用。这可能为临床上将奥希替尼(osimertinib)与 IR 联合医治具有 EGFR 突变的 NSCLC 患病者提供一个基本原因。

  据报道,细胞增殖的协同抑制是 IR 和吉非替尼(gefitinib)联合医治有效性的主要机制。在本研究中,当用奥希替尼(osimertinib) (AZD9291) 和 IR 医治时,增殖和克隆形成被显着抑制。这种抗癌作用在异种移植模型中得到进一步证实。医治完成后,在另外的 25 天内观察到肿瘤生长的抑制。这可能表明奥希替尼(osimertinib)与放射联用时细胞具有持久的细胞抑制作用。然而,奥希替尼(osimertinib)与IR的最好组合模式,如分次剂量、分次数量、奥希替尼(osimertinib)给药时刻等,目前尚不明白。据报道,EGFR的自磷酸化可在辐射后被激活,并在导致辐射抗性中起重要作用。因此,在本研究中,在放射性疗法前给予奥希替尼(osimertinib)。值得注意的是,细胞增殖受到奥希替尼(osimertinib)联合放射医治的抑制,SER>1,这表明增殖抑制至少部分与奥希替尼(osimertinib)诱导的放射敏感性相关。然而,其潜在机制仍需要进一步研究。

  放射致敏是通过阻断 EGFR 讯号传导(系统自动过滤词)介导的 DNA DSB 修复的结果。据报道,辐射能够直接激活 EGFR 讯号转而激活 DNA DSB 修复。DNA 损伤反应中的许多过程是放射敏感性的核心,包括检测点激活和修复。G2/M 期阻滞允许细胞修复受损的 DNA 并可能导致 IR 抗性。γ-H2AX 被认为是由 IR 在 DNA DSB 位点诱导的肿瘤放射敏感性的报告基因。在本研究中,奥希替尼(osimertinib)以剂量依赖
奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)延长GFRT790M非小细胞肺癌的放射敏感性-
性方法减少了 IR 诱导的 G2/M 期停滞,并且与单独 IR 相比,联合医治组的 γ-H2AX 水平延长。这些结果可能表明,当与奥希替尼(osimertinib)联用时,IR 可缩短 G2/M 期阻滞并抑制 DNA 损伤修复。

  已经报道的是受体酪氨酸激酶和AKT讯号传导能够通过IR在NSCLC细胞被激活。AKT 参与细胞周期进程的调节。第三代药品能够诱导转变为多种讯号机制,例如 ERK 和 AKT 讯号通路,从而绕过 EGFR 依赖性。在本研究中,观察到照射后 p-EGFR (1068)、p-EGFR (1173) 和 p-AKT 略有延长,但 pERK 没有。值得注意的是,奥希替尼(osimertinib)医治在体外显着抑制了 p-EGFR、p-AKT 和 p-ERK 蛋白的表达。它还显着减少了体内EGFR的磷酸化.此外,显示联合医治可延长细胞凋亡率。这可能是奥希替尼(osimertinib) (AZD9291) 在 EGFR 突变的 NSCLC 细胞中具有放射增敏作用的另一个原理。需要进一步研究以确定参与 EGFR 表达和凋亡相关讯号通路的特定基因或基因集的改变是否受奥希替尼(osimertinib)调节。

  总而言之,奥希替尼(osimertinib) (AZD9291) 在体外和体内均能提高 T790M/L858R NSCLC 的放射敏感性,表明使用这种联合医治策略具有潜在的临床影响。更好地了解支持奥希替尼(osimertinib)放射增敏作用的分子机制可能有助于开发优化肺癌医治的新方式。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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