奥希替尼(osimertinib)(osimertinib)有令人印象深刻的抗癌活性-

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摘要

  表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 是治疗 EGFR 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 的主要治疗方法。本系统评价和荟萃分析旨在评估第三

  表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 是医治 EGFR 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 的主要医治方式。本系统评价和荟萃分析旨在评估第三代 EGFR-TKI 奥希替尼(osimertinib)(osimertinib)的治疗效果和安全特性,并总结与奥希替尼(osimertinib)医治结果相关的凶险要素。

  方式:

  截至 2019 年 12 月 10 日,系统检索了 Ovid Medline、Embase、Cochrane Library 和 Pubmed。所有提及总生存期 (OS)、无进展生存期 (PFS)、医治反应和不良(系统自动过滤词) (AE) 的研究的奥希替尼(osimertinib)参与了我们的研究。具有 95% 置信区间的风险比 (HR) 用于对比 OS 和 PFS。

  结果:

  系统评价共纳入47项研究,其中14项研究用于对比奥希替尼(osimertinib)与其他EGFR-TKI或化学疗法的治疗效果。 与其他医治相比,在亚组分析中,使用奥希替尼(osimertinib)医治的患病者在所有患病者中都有更高的 OS 和 PFS(区别为 HR = 0.56 和 0.38,P< .001)。中位数 55% 的 T790 突变 NSCLC 患病者可能会出现部分反应,25% 的患病者病情稳定。严重AE的发生率从0%到5%不等,最常见的严重AE是肺炎(3%)。具有 T858R 突变的患病者可能比 Del 19 突变具有更好的 OS(HR = 0.55,P = .037),而有吸食烟草史的患病者可能比从没有吸烟的患病者具有更高的进展风险(HR = 1.47,P = .028)。

  结论:

  与先前的 EGFR-TKI 和化学疗法相比,奥希替尼(osimertinib)(osimertinib)具有令人印象深刻的抗癌活性,具有可接受的反应和可耐受的 AE。EGFR突变类别和吸食烟草状态是NSCLC患病者去世和进展的凶险要素。

  这是评估奥希替尼(osimertinib)医治 EGFR 突变 NSCLC 患病者治疗效果和安全特性的最大规模系统评价。我们的荟萃分析表明,与其他 EGFR-TKI 医治和化学疗法相比,奥希替尼(osimertinib)具有更好的长期生存结果,并且具有可接受的 AE。EGFR 突变和吸食烟草状态是与奥希替尼(osimertinib)医治患病者预后相关的凶险要素。需要进行更多的 RCT 和真实世界的数据分析,以证明其在不同地区和人群中的有效性。

  奥希替尼(osimertinib),也称为AZD9291,具有独特而独特的化学结构。与野生型 EGFR 相比,奥希替尼(osimertinib)对 L858R/T790 M 的耐受药物性提高了近 200 倍,这证实了其对突变型 EGFR NSCLC 的选择性。在建立体外模型以评估不同 EGFR TKI 突变的特异性时,奥希替尼(osimertinib)已显示出对 EGFR T790 M 突变的抗性的完整医治窗口。在研究各种其他激酶时,它还证明了最小的脱靶激酶活性,从而证明了 osimertinib 的整体选择性。有趣的是,奥希替尼(osimertinib)在体外对胰岛素样生长因子受体 1 和胰岛素受体没有表现出活性,这一观察结果在体内研究中得到证实,表明奥希替尼(osimertinib)与高血糖相关的剂量限制性毒性的低风险相关。与第一代 TKI 不同,奥希替尼(osimertinib)更有效地抑制 T790 M 突变细胞系(H1975 和 PC -9)的磷酸化,也能够更有效地抑制下游讯号转导底物(pAKT、pERK)。基于临床前研究的令人鼓舞的结果,奥希替尼(osimertinib)主要证明了其作为 EGFR 突变的选择性抑制剂的坚持抗癌活性。

  在临床实验方面,I/II期AURA试验旨在确定奥希替尼(osimertinib)(osimertinib)在晚后期NSCLC患病者接受EGFR TKI后疾病进展中的安全特性和有效性。本研究共纳入253例已知EGFR致敏突变或已从EGFR-TKI临床医治中收益且医治时间段疾病进展显着的患病者:共31例剂量递增患病者队列。[5]增加队列中有222名患病者。在扩大的队列中,对所有患病者进行肿瘤活检以确定 EGFR T790 M 的突变状态,其中 138 (62%) 例为突变阳性。在 239 名可评估的患病者中,123 名 (51%) 有明确的客观反应,包括 122 名 PR 和 1 名 CR 患病者,DCR 为 84%,中位 PFS 坚持时间为 8.2 个月。AURA I/II 的结果和安全特性令人鼓舞,随后的 II 期 AURA 在多中心、单课程分析中也呈现出鼓舞人心的结果。共有 210 名 EGFR T790 M 突变阳性的局部晚后期或转移扩散性 NSCLC 患病者入组,并每日口服 80 毫克 奥希替尼(osimertinib)医治。截至数据截止日期(2015 年 1 月 1 日),中位随访时间为 13 个月,58% 的患病者仍在接受医治。在 199 名可评估患病者中,ORR 为 70%,其中 CR 为 3%,DCR 为 92%。高比例的客观反应在所有亚组中都是一致的,包括 CNS 转移扩散患病者。随后的 II 期 AURA 扩展研究也证实,在 EGFR TKI 医治后,EGFR 敏感和 T790M 阳性 NSCLC 患病者受益于奥希替尼(osimertinib)医治。随后,一项随机 III 期临床实验 (AURA3) 旨在证明奥希替尼(osimertinib)在一线 EGFR-TKI 和培美曲塞化学疗法后疾病进展的 EGFR 突变和 T790M 阳性 NSCLC 患病者中优于铂类。EGFR 突变和 T790M 阳性 NSCLC 患病者在 TKI 医治后疾病进展后优于铂类和培美曲塞的标准化学疗法。与对照组相比,奥希替尼(osimertinib)组的中位 PFS 和 ORR 显着提高。FLAURA 是一项 III 期、双盲、国际多中心研究,评估了奥希替尼(osimertinib)(osimertinib)和初期 EGFR TKI 在局部晚后期或转移扩散性 EGFR 阳性 NSCLC 中一线医治的安全特性和有效性。奥希替尼(osimertinib)组的疾病进展或去世风险显着减少了 54% (HR = 0.46),并且在所有亚组中都观察到了这一优势,包括基线时有 CNS 转移扩散的患病者。这些是迄今为止对比奥希替尼(osimertinib)和其他医治方式的最广泛和分析性的研究。在结合临床研究结果后,我们的荟萃分析仍然表明奥希替尼(os
奥希替尼(osimertinib)(osimertinib)有令人印象深刻的抗癌活性-
imertinib)在医治 EGFR 突变 NSCLC 患病者方面优于其他医治方式。

  我们的系统评价和荟萃分析表明,与之前的 EGFR-TKI 和化学疗法相比,奥希替尼(osimertinib)(osimertinib)具有令人印象深刻的抗癌活性。奥希替尼(osimertinib)的顺序使用能够高达可接受的反应,但 AE 可耐受。EGFR突变类别和吸食烟草状态是NSCLC患病者去世和进展的凶险要素。需要进一步的临床实验和真实世界的数据来更新该荟萃分析并研究奥希替尼(osimertinib)(osimertinib)在医治 NSCLC 患病者中的作用。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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