泰瑞沙(tagrisso)、奥希替尼(osimertinib)克服了T790M介导的肺癌EGFR抑制剂耐受药物性-

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摘要

  第一代 EGF 受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR TKI) 为晚期 EGFR 突变 (EGFRm+) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者提供了显着的临床益处

  第一代 EGF 受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR TKI) 为晚后期 EGFR 突变 (EGFRm+) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 患病者提供了显着的临床好处。患病者最终会出现疾病进展,这通常是由获得第二个 T790M EGFR TKI 耐受药物突变驱动的。泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)是一种新型口服、有效和选择性的第三代不可逆抑制剂,可同时抑制 EGFRm+ 致敏和 T790M 耐受药物突变体,可避免野生型 EGFR。这种单苯胺基嘧啶化合物在结构上与其他第三代 EGFR TKI 不同,并提供了与初期 EGFR TKI 不同的药理学特点。在临床前,该药品在体外有效抑制 EGFRm+ 和 EGFRm+/T790M 突变细胞系的讯号通路和细胞生长,对野生型 EGFR 系的活性较低,在 EGFR 突变肿瘤异种移植和转基因模型中转化为深刻和坚持的肿瘤消退。两名晚后期 EGFRm T790M+ NSCLC 患病者的医治被描述为原因证明。

  EGFR 突变发生在 10-35% 的 NSCLC 中,并赋予对 EGFR TKI 厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)和阿法替尼(afatinib)的敏感性。在随机研究中,接受一线 EGFR TKI 医治的 EGFR 突变肺癌患病者的中位总生存期约为 19-36 个月,而中位无进展生存期约为一年。在超过一半的患病者中,进展时的肿瘤细胞具有第二位点 T790M 突变,这赋予了对这些 EGFR TKI 的抗性。尚未批准针对对当前 EGFR TKI 具有获得性耐受药物的患病者的特定医治方式。

  我们在此描述泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)的鉴定、表征和初期临床开发,泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)是一种新型口服、不可逆、第三代 TKI,与吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)和达克替尼具有不同的特点。值得注意的是,AZD9291 具有不同于其他第三代 TKI、WZ4002和 CO-1686 的化学结构。生化分析与体外细胞磷酸化和表型研究共同表明,泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)对 EGFRm+ 和 T790M 抗性 EGFR 突变体具有很强的选择性,对野生型 EGFR 活性具有广泛的选择性,并对 EGFR 家族以外的其他激酶表现出高度的选择性。此外,AZD9291在体内异种移植和转基因突变 T790M EGFR 疾病模型中的显着抗癌活性表明在初期 TKI 进展后靶向 T790M 肿瘤的潜力。

  在确定“第三代”EGFR TKI 之前,获得性耐受药物患病者最有希望的靶向医治方案是阿法替尼(afatinib)联合西妥昔单抗,在重- 医治组具有显着阶段的皮肤和胃肠道(腹泻)毒性。在泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)在 EGFRm+ NSCLC 患病者中进行的 I 期试验中,在初期 TKIs 上出现进展的患病者中,迄今为止研究的所有剂量都看到了治疗效果的证据,泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)在已知肿瘤含有 T790M 的患病者中诱导了部分放射学反应,来自首剂队列以后。皮疹和腹泻大多是轻微的,仅在少数患病者中报告,这与对野生型 EGFR 的低活性一致。在本文描述的两个已确认的部分反应中,除了两名患病者的肿瘤都含有 T790M 突变(根据当地测试)外,一名患病者的疾病符合严格的 Jackman 获得性耐受药物标准 ,在长时间后直接接受药品医治吉非替尼(gefitinib)的反应和进展。因此,基于上述情况,AZD9291 已经在尚未获批的靶向治疗方法的获得性耐受药物患病者中证明了其原因验证的临床活性。同样,CO-1686 的 I 期试验结果也显示了对 TKI 耐受药物肿瘤 T790M 的治疗效果证据,为在这种情况下潜在使用“第三代”TK
泰瑞沙(tagrisso)、奥希替尼(osimertinib)克服了T790M介导的肺癌EGFR抑制剂耐受药物性-
I 提供了进一步的原因证明。在阿法替尼(afatinib)加西妥昔单抗的研究中一个令人惊讶的发现是 T790M 水平无法检查到的肿瘤也显示出肿瘤变小,这表明存在不依赖 T790M 但依赖于 EGFR 的耐受药物途径。目前 AZD9291 的 I 期研究将通过计划的剂量扩展队列测试该药品是否对 T790M 阳性和阴性队列有效。完整的 I 期数据将在研究完成时提供。

  上一代 EGFR TKI 彻底改变了 EGFRm+ NSCLC 的医治,并证明了精确医科学在基因定义的肿瘤中的力量。然而,与野生型 EGFR 相关的毒性和耐受药物机制的出现限制了这些药品的有效性。第三代 EGFR TKI 药品(如 泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib))有可能克服这些限制,并显着改善因 T790M 导致 TKI 医治进展的患病者的医治选择。泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)的评价在1日基于泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)的第三代EGFR TKI谱,还应考虑EGFRm+肿瘤患病者的线路设置。此外,如果泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)被证实具有轻微的药副作用特点以及其临床治疗效果和机制假设,这将延长作为基础 EGFR TKI 与其他治疗方法联合为患病者提供进一步医治选择的研究选择。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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