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哪些分子和临床生物标志物可用于更好地了解甲磺酸奥希替尼(osimertinib)（osimertinib）耐受药物性并制定医治策略？在这项对 143 名接受肿瘤二代测序的患病者的队列研究中，EGFRT790M 突变的缺失在对奥希替尼(osimertinib)耐受药物时很常见，并且与初期医治失败和一系列竞争性耐受药物机制的发展有关，一些人预计（MET扩增，小细胞转化）和一些新的（获得性KRAS突变、可靶向基因融合）。血浆EGFR突变水平的初期变化可能表明可能的耐受药物模式。
将需要检查和靶向多种共存耐受药物机制的策略，以实现更持久地控制EGFR突变肺癌的耐受药物性。
奥希替尼(osimertinib)（osimertinib）用于医治EGFR-mutant非小细胞肺癌（NSCLC）与酪氨酸激酶抑制剂的抗性由介导的EGFRT790M突变。对奥希替尼(osimertinib)的获得性耐受药物是一个日益严重的临床挑战，但人们对其了解甚少。
在接受评估的 143 名患病者中，41 名（28 名 [68%] 女性）在对奥希替尼(osimertinib)产生获得性耐受药物后进行了肿瘤下一代测序。在耐受药物时保持 T790M 的 13 名患病者 (32%)中，9 名患病者 (22%) 观察到EGFRC797S。在 T790M 缺失的 28 名个体 (68%) 中，检查到一系列竞争性耐受药物机制，包括获得性KRAS突变和可靶向基因融合等新机制。有 T790M 丢失的患病者停止医治的时间更短（6.1 个月 vs 15.2 个月），表明出现了预先存在的抗性克隆；这一发现如今 110 名对奥希替尼(osimertinib)耐受药物后进行血浆游离 DNA 基因分型的患病者的验证队列中得到证实。在突变EGFR的连续血浆水平研究中医治 1 至 3 周后，T790M 在耐受药物时的缺失与EGFR驱动突变水平的较小下降相关（下降100% 对 83%；P = .01）。
由 T790M 突变缺失介导的对奥希替尼(osimertinib)的获得性耐受药物与初期耐受药物和一系列竞争性耐受药物机制有关。这些数据提供了晚后期 NSCLC 耐受药物异质性的临床证据，并且需要可以克服多种伴随耐受药物机制或预先防范此类耐受药物的策略的临床实验策略。
奥希替尼(osimertinib)（osimertinib）已成为第一个获得监管批准用于医治具有特定耐受药物机制的实体瘤的靶向治疗方法。尽管预计奥希替尼(osimertinib)将进入医治EGFR突变型 NSCLC的一线环境，检查和靶向特定耐受药物机制的挑战与一系列可靶向基因型相关，其中正在积极研究耐受药物性医治。
我们的数据提供了异质性对奥希替尼(osimertinib)医治结果影响的临床证据，并表明可能存在两种类别的 T790M 阳性耐受药物性。在一些患病者中，T790M 突变代表了主要的耐受药物机制，这些患病者会对医治产生更持久的反应。在具有异质耐受药物机制的患病者中，T790M 突变亚克隆与具有不同耐受药物机制的亚克隆共存；仅针对 T790M 可能会带来短暂的益处。目前尚不明白怎样确定是否存在显性或次要 T790M 阳性人群。一些先前的研究发现，相对 T790M AF 的量化与对第三代 EGFR TKI 的反应阶段相关，在我们的分析中，我们研究了血浆中相对 T790M AF 的这种计算是否能够表明 T790M 可能随后丢失，我们的数据没有显示出明确的预测能力。相反，连续的等离子体监控能够提供对后续电阻模式的洞察。
非 T790M 耐受药物机制的过度增长突出表明，多种耐受药物机制的共存是具有临床意义的现实——一些耐受药物机制不是在奥希替尼(osimertinib)医治时间段获得的，而是与 T790M 共存。例如，在 osime
rtinib 之前 T790M 阳性的 1 例中，MET仅在 6% 的细胞中扩增；使用奥希替尼(osimertinib)医治后，该亚克隆成为主要的耐受药物机制，可在 94% 的细胞中检查到。先前已经描述了多重抗性机制的发现。Yu 等人在 155 名EGFR患病者中的 4% 中发现了多重耐受药物突变- 突变肺癌和获得性耐受药物。然而，越来越多地使用 PCR 检查来检查 T790M 意味着可能无法检查到共存的耐受药物机制，尽管新出现的数据表明，血浆 NGS 方式能够在部分情况下检查与 T790M 共存的耐受药物机制。需要进一步的前瞻性研究来确定肿瘤或血浆的多基因分析是否可以足够可靠地检查竞争性耐受药物机制，以允许初期提供适当的基于奥希替尼(osimertinib)的联合治疗方法。
T790M 缺失是一种潜在的令人困惑的临床状态，可能会被误解为对一线 EGFR TKI 重新敏感。我们的数据不支持这一假设；大多数情况下，T790M 的缺失与替代竞争抗性机制的发展有关。许多这些机制，如小细胞转化和MET扩增，已在 T790M 阴性获得性耐受药物中得到报道。然而，我们还发现了一个新发现的获得性KRAS突变，这是使用肿瘤 NGS 和血浆液滴数字 PCR 证实的。在 T790M 缺失患病者中看到的各种复杂的耐受药物突变，包括几个获得性融合基因，突出表明需要更好的策略来预先防范或延迟耐受药物性的出现。由于 T790M 的缺失与初期耐受药物性有关，因此这种现象在常规临床医学护理中可能比前瞻性队列所暗示的更为明显；事实上，我们的事后机构队列中有 68% 的患病者出现了这种情况，但前瞻性 AURA 队列中有 47% 的患病者出现了这种情况（P = .03）。
我们的研究对医治对奥希替尼(osimertinib)（osimertinib）产生耐受药物性的患病者具有潜在的重要意义。目前临床实验中有多种奥希替尼(osimertinib)联合治疗方法，但选择正确的方式需要深入了解疾病生物学。对奥希替尼(osimertinib)产生初期耐受药物的患病者可能在其他肿瘤亚克隆中具有竞争性耐受药物机制，而发生晚后期耐受药物的患病者更有可能保持 T790M 和获得性 C797S；对于这些生物学上不同的人群，能够考虑不同的靶向医治。旨在针对 T790M 阳性耐受药物和获得性对奥希替尼(osimertinib)耐受药物的患病者的新临床实验必须考虑所针对的耐受药物类别。对 T790M 进行重复测试将是对这 2 种生物学上不同的奥希替尼(osimertinib)耐受药物类别进行分层的直观方式。另一种策略是通过开发防止耐受药物性发展的联合方式来提高奥希替尼(osimertinib)的治疗效果。然而，奥希替尼(osimertinib)（osimertinib）医治后看到的一系列复杂的耐受药物机制使得任何单一组合方式都难以从整体上显着延迟奥希替尼(osimertinib)耐受药物。
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