奥希替尼(osimertinib)9291的EGFR依赖性耐受药物机制-

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摘要

  尽管 奥希替尼9291 在一线治疗环境中以及作为存在 T790M 二级突变的补救治疗取得成功,但不可避免地会发生获得性耐药。 EGFR-TKI 的获得性耐药

  尽管奥希替尼(osimertinib)9291在一线医治环境中以及作为存在 T790M 二级突变的补救医治取得成功,但不可避免地会发生获得性耐受药物。EGFR-TKI 的获得性耐受药物机制能够大致分为 EGFR 依赖性或 EGFR 非依赖性机制。当奥希替尼(osimertinib)作为一线或二线医治给药时,一些机制是重叠的,而其他机制仅在其中一种情况下被确定。以下是我们目前对EGFR突变的 NSCLC患病者对奥希替尼(osimertinib)新出现的耐受药物机制的了解。

  EGFR依赖性耐受药物机制

  对二线奥希替尼(osimertinib)9291医治的 EGFR 依赖性耐受药物机制的见解来自循环肿瘤 DNA (ctDNA) 基因组图谱,该图谱使用来自参与 AURA3 试验的 T790M 阳性 NSCLC 患病者的血浆进行。在这项研究中,在 21% 的样本中观察到获得性EGFR突变(最常见的是 C797S;14%),并且所有获得性三级EGFR突变的患病者在奥希替尼(osimertinib)医治后进展后仍保留 T790M 突变。然而,49% 的患病者在接受奥希替尼(osimertinib)医治后发生进展时丢失了 T790M 突变,百分比与之前的研究结果一致。在显示 T790M 突变丢失的样本中,与 L858R 突变相比,ex19del 优先存在(区别为 83% 和 14%)。T790M 突变的缺失表现为对二线奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性,通常与竞争性耐受药物机制的出现有关,例如KRAS突变、MET扩增、小细胞转化和基因融合。当 Oxnard 和合作者在 143 名接受二线奥希替尼(osimertinib)医治 T790M 阳性晚后期EGFR 的患病者出现获得性奥希替尼(osimertinib)耐受药物后对肿瘤活检样本进行新一代测序时- 突变 NSCLC,他们发现 T790M 的缺失通常与对奥希替尼(osimertinib)的初期耐受药物性和更短的医治中断时间有关(6.1 个月 vs 15.2 个月)。进一步研究证实了 T790M 丢失对患病者 PFS 和 OS 的不利影响。也有人提出奥希替尼(osimertinib)耐受药物出现的时间能够阐明分子机制,初期耐受药物通常与 T790M 突变的丢失相关,而晚后期耐受药物与 T790M 的保留相关。此外,EGFRT790M 的血浆水平和激活突变能够预测获得性耐受药物机制的类别。

  正如预测期望的那样,当查看对 FLAURA 试验中接受一线奥希替尼(osimertinib)医治的 91 名患病者的血浆样本进行的下一代测序分析时,没有发现奥希替尼(osimertinib)组中出现 T790M 突变的证据。这些数据与奥希替尼(osimertinib)的药效学活性一致:考虑到奥希替尼(osimertinib)对EGFR致敏突变和 T790M 突变均具有选择性,因此在奥希替尼(osimertinib)医治下 T790M 的出现预计不会是一种耐受药物机制。

  耐奥希替尼(osimertinib)9291其它EGFR依赖性机制包括的发展EGFR叔突变或扩增,其更可能在其中的情况下,以产生EGFRT790M突变被保留。

  C797 中的突变

  常见的第三EGFR突变是EGFRC797S,发生在外显子20和占10-二线医治奥希替尼(osimertinib)9291电阻病例的26%。当奥希替尼(osimertinib)作为一线医治给药时,C797S 突变的频率为 7%,使其成为该环境中仅次于MET扩增的第二大最常见的耐受药物机制。25的EGFRC797S 突变,其中 ATP 结合位点内密码子 797 处的半胱氨酸被丝氨酸取代,导致奥希替尼(osimertinib)和突变型 EGFR 之间的共价键丢失。能够预见的是,C797S 突变还通过阻止其与 EGFR 活性位点的结合,对其他不可逆的第三代 TKI 产生交叉耐受药物性,包括罗西替尼、奥穆替尼和纳扎替尼。

  重要的是,获得 C797S 的等位基因背景对医治具有潜在意义。鉴于 C797S 阳性细胞仍然对基于喹唑啉的 EGFR-TKI 敏感,带有 T790M 突变的反式C797S 出现的罕见可能性允许第一代和第三代 EGFR-TKI 靶向细胞区别击中 C797S 和 T790M 阳性等位基因。另一方面,当突变为顺式时,发现细胞对所有可用的 EGFR-TKIs 单独和组合具有抗性。根据临床前数据,已经报道了这种医治策略的临床治疗效果(尽管有限)。

  Yang 和合作者研究了从 93 名接受奥希替尼(osimertinib)作为二线医治的晚后期 NSCLC 患病者获得的血浆样本的突变谱。作者确定了在三分之一的患病者中赋予奥希替尼(osimertinib)耐受药物性的三级EGFR突变。在这些突变中,24% 是大家都知道的 C797S 替代,在两个案例中注意到共存的 C797G 突变。新的三级EGFRC797G 突变是通过对一名接受二线奥希替尼(osimertinib)医治出现进展的患病者的胸膜活检标本进行二代测序检查到的,并且伴随着MYC和EGFR
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扩增。

  G796 中的突变

  除了 C797X 突变外,EGFR还发现了许多其他罕见的点突变。根据蛋白质结构预测,与 C797 相邻的 G796 残基 G796R、G796S 和 G796D 中的溶剂前沿突变有可能在空间上干扰奥希替尼(osimertinib)-EGFR 互相作用。G796R 具有重大影响,而 G796S 对奥希替尼(osimertinib)-EGFR 结合的影响较小。此外,在发生二线奥希替尼(osimertinib)耐受药物的单个患病者中也检查到 G796D 突变。

  L792、L718 和 G719 中的突变

  EGFR 蛋白激酶结构域具有一个 NH2 末端叶(N 叶)和一个较大的 COOH 末端叶(C 叶),它们通过激酶的所谓“铰链”区连接。计算机模拟表明,该区域 L792 残基的突变能够在空间上干扰奥希替尼(osimertinib)9291苯环上的甲氧基,并破坏其与激酶结构域的结合。已经报道了 L792 残基中的多种铰链袋突变,其中 L792H 是常见的。有趣的是,L792 突变通常与其他EGFR突变共存,并与 T790M顺式发生,但与 G796/C797反式发生,当同时存在于同一患病者中时。此外,L792 突变变体在体外仍对吉非替尼(gefitinib)敏感。L718 残基中的突变也是体外和体内奥希替尼(osimertinib)耐受药物性的原理。其中大部分为L718Q,大部分L718突变患病者不存在C797突变共存,提示这些突变可独立导致奥希替尼(osimertinib)9291耐受药物。L718 残基位于 EGFR 激酶域的 ATP 结合位点,计算机模拟表明该残基中的取代会导致空间限制并阻碍奥希替尼(osimertinib)与 EGFR 的结合。由于 G719A 残基与 L718 残基非常接近,计算机模拟预测的空间限制也可能是 G719A 突变患病者对奥希替尼(osimertinib)耐受药物的原理。然而,体外研究也表明 L718Q 可能仍对第一代和第二代 EGFR-TKI 敏感,尤其是当 T790M 丢失时,这一发现已在临床环境中得到证实。值得注意的是,EGFRL718Q 也被发现是一线奥希替尼(osimertinib)医治的耐受药物机制,占病例的 2%。

  G724 中的突变

  在多个患病者病例进展为奥希替尼(osimertinib)后,已鉴定出 EGFR 激酶结构域 P 环中的 G724S 突变。结构分析表明,G724S 突变会诱导受体的构象变化,从而损害奥希替尼(osimertinib)的结合。尽管奥希替尼(osimertinib)医治后这种罕见突变的发生率尚不明白,但由于现有证据相对有限,据推测 G724S 介导的耐受药物性优先发生在 ex19del 而不是 L858R,因此以等位基因特异性方法起作用。有趣的是,第二代 EGFR-TKIs 在 G724S 突变体中保留了激酶亲和力,阿法替尼(afatinib)在体外成功克服了 G724S 介导的奥希替尼(osimertinib)耐受药物性。

  外显子 20 突变

  除了大家都知道的导致奥希替尼(osimertinib)9291耐受药物的EGFR三级突变外,外显子 20 内的其他突变在进展为奥希替尼(osimertinib)后很少发生,但它们在介导耐受药物中的作用尚未确定。

  EGFRS768I 是外显子 20 中的一种罕见突变,可与EGFR-TKI 医治开始时的致敏EGFR突变一起发现(发生在 <1% 的病例中)。尽管 S768I 的确切预后和预测作用由于其稀有性而未完全阐明,但已在二线接受奥希替尼(osimertinib)医治的患病者中以及在一线奥希替尼(osimertinib)9291医治进展后的一名患病者中检查到。

  一名患病者在二线奥希替尼(osimertinib)医治失败后也报告了外显子 20 插入 (1%)。

  EGFR基因扩增

  在二线设置中,除了EGFR-ex19del 等位基因的存在外,wtEGFR等位基因的扩增构成了一种新的耐受药物机制。Kim 及其同事的一项研究还显示,在接受奥希替尼(osimertinib)医治后进展的患病者的肿瘤组织样本中,EGF mRNA 表达延长。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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