卡马替尼(tabrecta)医治奥希替尼(osimertinib)耐受药物性-

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摘要

  最初对酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 有反应的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者最终由于 EGFR 突变的积累和其他较少研究的机制(如肿瘤微环境 (TME)

  最初对酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 有反应的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患病者最终由于 EGFR 突变的积累和其他较少研究的机制(如肿瘤微环境 (TME) 的参与)而产生耐受药物性。在这里,我们检测了 MET 抑制剂卡马替尼tabrecta)医治奥希替尼(osimertinib)耐受药物性 NSCLC 并使 TME 正常化的潜力。

  结果:我们首先确定 HCC827 和 H1975 细胞在与从奥希替尼(osimertinib)耐受药物患病者中分离的 CAF 共培养时显示出对奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性延长。此外,我们发现 CAFs 促进了 HCC827 和 H1975 细胞的上皮间质转化 (EMT) 和自我更新能力。我们随后发现 CAF 培养的 HCC827 和 H1975 均显示出显着更高的 MET、Akt、Snail 和 IL-1β 表达,这与存活和炎症反应有关。这些细胞反过来促进了正常肺成纤维细胞生成 CAF。随后,我们观察到卡马替尼的医治导致 CAF 共培养的 H1975 和 HCC827 对奥希替尼(osimertinib)重新敏感,同时减少 EMT 和自我更新能力。使用 siRNA 的 MET 沉默实验支持使用卡马替尼进行的观察,同时具有更大的幅度。MET 沉默的细胞表现出严重阻碍炎症标志物 IL-1β 和 NF-κB 的表达;EMT 标记、Snail 和波形蛋白,同时延长 E-钙粘蛋白。最后,我们证明了卡马替尼和奥希替尼(osimertinib)的组合导致肿瘤抑制延长和患病者来源的异种移植 (PDX) 模型中 CAF 的数量显着降低。

  结论:综上所述,我们的研究结果表明 NSCLC 细胞与其 TME (CAF) 之间的 MET/Akt/Snail 讯号传导延长,导致奥希替尼(osimertinib)耐受药物。卡马替尼(tabrecta)对该通路的抑制可能绕过 EGFR 激活突变,并通过靶向肿瘤细胞和 CAF 来克服奥希替尼(osimertinib)耐受药物性。

  与对奥希替尼(osimertinib)敏感的应对物相比,从患病者身上获得的奥希替尼(osimertinib)耐受药物肺癌细胞通过释放显着更高量的 TGFβ1 来增强 CAF 转化。这一现象证实了我们的观点,即肿瘤细胞和 CAF 之间的细胞通讯至少在一定阶段上促进了奥希替尼(osimertinib)耐受药物。这些临床奥希替尼(osimertinib) NSCLC 细胞的 CAF 转化能力延长与 MET、Akt、EGFR 和波形蛋白讯号传导延长有关,所有这些都有助于细胞存活、增殖和 EMT。基于这些发现,我们探索了使用卡马替尼联合奥希替尼(osimertinib)抑制 MET 讯号传导的可能性。我们发现卡马替尼(tabrecta)医治随后奥希替尼(osimertinib)显着重新敏化了 CAF 锻炼的奥希替尼(osimertinib)耐受药物 H1975 细胞和 OR 细胞(从患病者中获得的奥希替尼(osimertinib)耐受药物 NSCLC)。这种卡马替尼-奥希替尼(osimertinib)序贯医治方案似乎通过两种主要途径克
卡马替尼(tabrecta)医治奥希替尼(osimertinib)耐受药物性-
服了奥希替尼(osimertinib)耐受药物性。首先,抑制多种致癌讯号网络,包括 EGFR、MET、Akt 和 EMT/stemness 讯号、Snail 和 β-catenin。其次,通过使肿瘤微环境正常化的间接方法,卡马替尼-奥希替尼(osimertinib)联合方案导致奥希替尼(osimertinib)耐受药物 NSCLC 的 TGFβ1 分泌降低,从而促进 CAF 转化。

  随后,我们还通过功能获得和功能丧失实验证明了 MET 在促进奥希替尼(osimertinib)方面的重要功能。值得注意的是,MET 沉默导致奥希替尼(osimertinib)耐受药物 (OR) 细胞中对奥希替尼(osimertinib)的敏感性延长。有趣的是,先前发现 MET 表达通过激活 ERBB3 与对吉非替尼(gefitinib)(第一代 TKI)的耐受药物性相关 。根据我们的实验结果,我们还观察到其他标志物如 Akt 和 β-catenin 的下调。一致认为,最近的一项研究表明,小分子对 MET 和 PI3K(Akt 上游)的双重抑制能够抑制 NSCLC 肿瘤发生。此外,β-连环蛋白表达的抑制导致奥希替尼(osimertinib)耐受药物 OR 细胞的自我更新能力显着减少,使它们对随后的奥希替尼(osimertinib)医治更加敏感。这一发现得到了先前报道的部分支持,其中 β-连环蛋白的抑制导致其他讯号网络如 TRAIL、Akt 和 CDK6 的抑制。更重要的是,MET 沉默后 Snail 表达的降低也可能有助于 OR 细胞中的奥希替尼(osimertinib)再敏化。EMT 标记如 Snail 和 Twist1 与化学疗法耐受药物性的获得有关。这些体外在我们的 PDX 小鼠模型中证实了观察结果,其中卡马替尼(tabrecta)和奥希替尼(osimertinib)的联合医治在仅奥希替尼(osimertinib)和仅卡马替尼方案中提供了最显着的肿瘤抑制作用。此外,与所有其他组相比,接受联合医治的小鼠的存活率最高。总的来说,这项研究通过抑制 MET/Akt/Snail 讯号传导和 CAF 转化,为使用卡马替尼医治奥希替尼(osimertinib)耐受药物的 NSCLC 细胞提供了临床前支持。

  最近,卡马替尼(tabrecta)被 FDA 批准用于医治携带 MET 外显子 14 跳跃突变且在铂类化学疗法时间段或之后疾病进展的转移扩散性非小细胞肺癌患病者。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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