奥希替尼(Osimertinib)应该是一线治疗吗

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所属分类:奥西替尼

表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是具有激活 EGFR 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患病者的首选一线医治药品。与厄洛替尼或吉非替尼相比,奥希替尼(Osimertinib)在最近的一项试验中显示出无进展生存期(PFS)的改善。作者在网络荟萃分析中对比了 EGFR TKI 的 PFS。

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方式:

奥希替尼(Osimertinib)应该是一线治疗吗

在 2009 年 1 月至 2017 年 11 月时间段,对 PubMed 和 Embase 数据库和会议摘要进行了相关研究的筛选。进行了随机效应常客网络荟萃分析模型来评估 PFS。P-score用于对医治效果进行排序。

奥希替尼(Osimertinib)应该是一线治疗吗

结果:

包括 3145 名患病者和 5 种 TKI(吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达克替尼和奥希替尼)的 11 项试验。网络分析存在异质性和不一致性。吉非替尼和厄洛替尼具有相似的效果(风险比 [HR] 0.94,95% 置信区间 [CI] 0.76–1.15)。对于所有患病者,收益几率最高的 3 种 TKI 是奥希替尼、达克替尼和阿法替尼,P 值区别为 91%、78% 和 46%。与厄洛替尼或吉非替尼相比,奥希替尼(Osimertinib)与男性(HR = 0.79, 95% CI, 0.68-0.92)、非亚洲人(HR = 0.63, 95% CI, 0.40-0.98)、吸食烟草者(HR = 0.73, 95% CI, 0.56–0.95) 和具有 Del19 突变的那些 (HR = 0.69, 95% CI, 0.54–0.90);达克替尼和阿法替尼没有改善。所有 EGFR TKI 的毒性特点大多重叠。

结论:

奥希替尼(Osimertinib)被证明是在具有激活 EGFR 突变的 NSCLC 患病者中实现最长 PFS 的最好药品。然而,奥希替尼的好处可能仅限于某些亚组。

对于晚后期 EGFR 突变 NSCLC 患病者,与铂类化学疗法相比,目前批准的 3 种 TKI(吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼)导致肿瘤显着变小和 PFS 增加。阿法替尼、达克替尼和奥希替尼均已在一线环境中针对吉非替尼或厄洛替尼进行了评估。根据 FLAURA 研究的结果,奥希替尼被认为是 PFS 方面最有效的 TKI。该网络荟萃分析的主要结果进一步支持了该结论。

患病者特点影响接受 TKI 的患病者的结局。我们通过使用吉非替尼或厄洛替尼 (SoC) 医治作为对比进行亚组分析。女性、亚洲人和非吸食烟草者往往比男性、非亚洲人和现如今或以前的吸食烟草者从 TKI 中获得更大的好处。根据我们的亚组分析,用奥希替尼替代 SoC 在女性、亚洲人和非吸食烟草者亚群中并未显示出更有利的 HR,这表明这些患病者可能对所有 EGFR TKI 天生敏感。然而,对于男性、非亚洲人或目前或以前的吸食烟草者似乎收益较少,从 SoC 转变为奥希替尼导致 PFS 显着改善,这意味着医治的转换。在所有亚组中,达克替尼和阿法替尼均未显示优于 SoC。

特定的 EGFR 突变可能会将患病者分成不同的生物实体。EGFR 中的 Del19 和 L858R 突变具有不同的预测和预后影响。在对研究阿法替尼与化学疗法的 Lux-lung 3 和 6 试验的综合分析中,Del19 突变患病者的总生存期有所改善,而 L858R 突变患病者则没有。然而,利用 del19 突变来指南医治决策尚未获得靠谱的支持证据。在目前的亚组分析中,奥希替尼(Osimertinib)在 del19 突变患病者中导致良好的 HR,但在 L858R 突变患病者中没有差异。一项回顾性研究表明,del19 阳性疾病中继发性 T790M 突变的发生率显着高于 L858R 阳性疾病。这可能是亚组分析结果的根本原理。

EGFR TKI 具有良好的毒性特点。EGFR TKI 的耐受性优于化学疗法。医治相关的去世并不常见。厄洛替尼、阿法替尼和达克替尼的剂量降低更为常见。除了在疾病控制方面的优势外,奥希替尼(Osimertinib)医治的耐受性优于 SoC 医治。

根据这项网络荟萃分析的结果,奥希替尼(Osimertinib)似乎是比其他 EGFR TKI 更好的选择。奥希替尼还有更多优点。首先,奥希替尼在中枢神经系统中的活性应该有助于其在一线环境中的吸收。在 FLAURA 研究中,奥希替尼在 CNS 转移扩散患病者中产生的 PFS 比 SoC 更长(奥希替尼为 15.2 个月,而 SoC 为 9.6 个月,HR = 0.47,P = .0009)。头盖骨的反应在 2 次医治之间没有差异,但反应的中位坚持时间有利于奥希替尼(13.8 个月对 8.3 个月)。值得注意的是,ARCHER1050 研究排除了中枢神经系统转移扩散的患病者。其次,在一线吉非替尼和厄洛替尼医治后发生 T790M 突变的患病者中,只有达到 60% 的患病者适合接受奥希替尼医治。其余 40% 的患病者未接受奥希替尼医治。只有当奥希替尼被引入一线医治时,所有患病者才有机遇接受奥希替尼。此外,在二线奥希替尼之前确认 T790M 突变使患病者免于重新活检。

然而,仍有几个问题有待回答。首先,AURA 3 研究和 FLAURA 研究仍不明白一线奥希替尼(Osimertinib)对总体生存结果的影响。在 FLAURA 研究中,奥希替尼的总体存活率有改善的趋势,但没有统计学意义。其次,在一线 SoC 时间段发生 T790M 突变的患病者明显受益于二线奥希替尼。该人群中一线 SoC(9-13 个月)加二线奥希替尼(~10 个月)的总 PFS 在数值上与 FLAURA 研究中的值相当。此类患病者不一定需要一线奥希替尼;但是,目前没有可用于识别的标记。

第三,对一线奥希替尼耐受药物的机制尚不明白。从 AURA1 研究来看,潜在的耐受药物机制包括 MET 和 KRAS 的扩增;MEK1、KRAS、PIK3CA 和 EGFRC797S 的突变;和 HER2 外显子 20 插入。没有证据表明获得性 EGFR T790M 突变。目前,这些突变中的大多数没有靶向药物物;因此,临床医生在一线医治用尽奥希替尼后将面临后续医治的不确定性。

最后,日本的研究表明,在没有脑转移扩散的 EGFR 突变阳性患病者中,在一线厄洛替尼中加入贝伐单抗可将 PFS 从 9.7 个月提高到 16 个月。正在研究相关的 III 期试验。这一发现表明,厄洛替尼联合贝伐单抗可能在该人群中提供与奥希替尼(Osimertinib)相似阶段的 PFS 好处,并将奥希替尼推向达到 60% 的患病者的二线医治。这种医治顺序可能会最大限度地发挥目前可使用药物的效果。然而,这种改善是以延长毒性为代价的。

总之,我们的研究支持奥希替尼(Osimertinib)作为具有激活 EGFR 突变的 NSCLC 患病者的一线医治。分析表明,与吉非替尼或厄洛替尼相比,只有一些亚组(男性、非亚洲人和吸食烟草者)真正受益于奥希替尼。

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