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奥希替尼（AZD9291）在临床前数据和 160 毫克 临床研究中显示出对难治性软脑膜转移扩散瘤 (LM) 的良好治疗效果，但标准 80 毫克 剂量的数据有限。
方式：
纳入经典表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 失败后疑似 LM 的 T790M 阳性患病者。
结果：
我们调查了 13 名患病者（5 名确定的和 8 名可能的 LM 病例）。在中枢神经系统 (CNS) 内外 T790M 的 5 例确诊病例中，奥希替尼对两种病变均有效，脑脊液 (CSF) 清除癌细胞和敏感/T790M 突变。在三个明确的 CNS 外 T790M 病例中，没有 CSF T790M，癌细胞和 CSF 中的敏感突变在奥希替尼开始后坚持存在。所有 13 名患病者的中位无进展生存期为 7.2 个月。尽管体力状况不佳，但奥希替尼总体耐受性良好，但一名患病者证实存在间质性肺病（2 级）。基于来自 13 名患病者的 25 个样本，奥希替尼 CSF 渗透率为 2.5±0.3%。
结论：
奥希替尼（AZD9291） 80 毫克 是经典 EGFR-TKI 失败后难治性 LM 的有用医治选择。它似乎对 CSF T790M 阳性病例更有效。
我们的研究表明标准剂量奥希替尼（AZD9291）（80 毫克）对 T790M 阳性EGFR突变 NSCLC 患病者的难治性 LM 的治疗效果和安全特性。它在两个 CSF T790M 阳性确诊病例中特殊有效，并且在响应坚持时间段证实了癌细胞和敏感/T790M 突变的 CSF 清除。相反，在 3 例 CSF T790M 阴性确诊病例中，开始使用奥希替尼后，CSF 癌细胞和敏感突变仍然坚持阳性。杨等人显示了高剂量（160 毫克）奥希替尼对 CSF T790M 阳性患病者难治性 LM 的治疗效果。值得注意的是，CSF 清除仅在他们研究的两名 CSF T790M 阳性患病者中得到证实。这些结果表明奥希替尼在 CSF T790M 阳性患病者中的治疗效果更佳。
观察到一个 ILD（2 级），但尽管 LM 的 体能状态（ PS）人群较差，但奥希替尼通常是安全的。尽管阿法替尼和大剂量厄洛替尼对难治性 LM 可能有效，但它们的毒性可能不适用于伴有 LM 的不良体能状态（ PS）。在三个 CSF T790M 阴性确诊病例中的两个中，奥希替尼能够控制疾病约 5 个月，并且在没有 CSF 清除的情况下具有良好的耐受性。因此，对于患有 LM 的体能状态（ PS）较差的患病者，奥希替尼可能是一个合适的选择。
我们的研究结果估计奥希替尼（AZD9291）脑脊液渗透率为 2.5±0.3%。EGFR-TKI 渗透性差是中枢神经系统“药代动力学失败”的主要原理。据报道，经典 EGFR-TKI 的脑脊液渗透率为 0.7-2.8%。其中，厄洛替尼对难治性LM有效。我们研究中奥希替尼的脑脊液渗透率与厄洛替尼相当。从药代动力学的角度来看，奥希替尼可能是 LM 的合理选择。
我们的研究有一些局限性。首先，样本量小。然而，对难治性 LM 患病者进行大规模研究是极其困难的。事实上，只有少数病例报告已发表。其次，我们不能直接将 160 毫克 临床实验数据与我们的 80 毫克 结果进行对比。先前的奥希替尼（AZD9291） 160 毫克 试验估计 CSF 渗透率更高 (16%) 比我们的结果，并且向 CNS 输送更高的剂量可能会更好。然而，奥希替尼 160 毫克 在临床实践中不可用，其渗透率基于不同的定义。尽管之前的研究使用了相同的方式 (LC-MS/MS)，并显示出相似的脑脊液和血浆奥希替尼浓度，他们的研究假设血浆游离奥希替尼的比例为 5.3%，并采用血浆游离奥希替尼作为分母。我们决定包括所有血浆奥希替尼，因为没有准确的血浆游离奥希替尼测量可用。该剂量有效且安全；23 名患病者中有 10 名表现出放射学改善，所有 AE 均为 1/2 级，除了他们研究中的 1 例 3 级腹泻和恶心，这与我们的研究结果相当。
总之，与经典 EGFR-TKI 相比，80 毫克 的奥希替尼（AZD9291）具有相似或更高的 CSF 渗透率，并且是 T790M 阳性EGFR突变 NSCLC 患病者经典 EGFR-TKI 失败后难治性 LM 的显着医治选择。它似乎对 CSF T790M 阳性病例更有效。需要进一步的研究来评估标准剂量奥希替尼对难治性 LM 的临床治疗效果。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：
