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我们之前证明，肿瘤驱动的 PD-1 上调与 HCC 环境中效应 CD8+T 细胞的耗竭有关。因此，我们研究了舒尼替尼（Sunitinib）是否允许 RFA 原位释放抗原通过抑制 PD-1 表达来激活抗 HCC 免疫反应。在这方面，我们从接受单药医治或舒尼替尼和 RFA 联合医治的小鼠中分离出 TIL。
出乎意料的是，RFA 医治导致肿瘤浸润性 CD8+中 PD-1 表达的额外延长和 CD4+T 细胞。这种 PD-1+CD8+T 细胞和 PD-1+CD4+T 细胞比例的延长被舒尼替尼医治显着抑制。在接受不同医治的小鼠的脾细胞中也检查到了类似的效果。舒尼替尼介导的 PD-1 表达抑制能够解释为何联合医治可以使 RFA 释放的原位抗原在 HCC 的情况下激活抗癌免疫反应。一致地，qPCR 检查表明，与未医治的对照小鼠相比，RFA 进一步延长了肿瘤中 PD-1 和 PD-L1 的 mRNA 表达，而舒尼替尼医治显着抑制了这种延长，从而显着减少了 PD- 1 和 PD-L1 在联合医治的小鼠中比在单一 RFA 医治的小鼠中。这些结果表明，舒尼替尼医治可抑制 RFA 诱导的 PD-1 和 PD-L1 的额外上调，从而激活效应 CD4+和 CD8+T 细胞。
与临床发现相似，RFA 医治导致 HCC 小鼠中 PD-1 和 PD-L1 上调。为了阐明舒尼替尼给药怎样抑制 RFA 医治的荷瘤小鼠的 PD-1 表达，我们检查了与肿瘤诱导的免疫抑制相关的不同讯号分子的表达。,qPCR 检查到 RFA 医治小鼠肿瘤中 HGF、c-Met、HIF-1α 和 IL-6 的 mRNA 表达延长；舒尼替尼给药有效地抑制了这种延长。蛋白质印迹检查到 HGF 在蛋白质水平上的相似表达模式。这些结果表明HGF与肿瘤生长和舒尼替尼医治密切相关。
为了检测 HGF 是不是促成舒尼替尼介导的 PD-1 表达抑制的关键要素，将在野生型小鼠中制备的脾细胞以 1 μg/mL 的剂量接种在抗 CD3 Abs 涂层板中，然后用肿瘤刺激从四组小鼠中提取的裂解物。72 小时后，收集细胞并用流式细胞仪进行分析。结果表明，来自 RFA 处置的肿瘤的裂解物显着延长了 CD4+和 CD8+T 细胞中 PD-1 的表达，并且这种延长被添加抗 HGF 抗体 (iHGF) 中和。相比之下，来自联合医治的小鼠的裂解物未能促进 CD4+中的 PD-1 表达。
和 CD8+T 细胞，但添加重组 HGF (rHGF) 恢复了这种效果。这些结果表明，HGF 是肿瘤诱导的 PD-1 上调和舒尼替尼介导的HCC 小鼠效应 CD4+和 CD8+ T 细胞中 PD-1 抑制的关键要素。更多舒尼替尼详情可咨询下方【微信：yaodaoyaofang】。
