MYC状态是卵巢癌对帕博西尼、哌柏西利和奥拉帕尼协同反应的决定因素

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所属分类:奥拉帕尼

虽然 PARP 抑制剂和 CDK4/6 抑制剂这两类 FDA 批准的药品已显示出有希望的临床好处,但迫切需要开发新的医治策略以改善临床反应。同时,将这些抑制剂的效用扩展到其各自分子定义的恶性肿瘤类别之外具有挑战性,并且可能需要预测医治反应的生物标志物,尤其是在用于联合药品开发环境中时。在体外和体内检查了 PARP 抑制剂奥拉帕尼和 CDK4/6 抑制剂帕博西尼/哌柏西利对卵巢癌细胞系(包括高级别浆液性组织学细胞系)的影响。我们研究了药品组合协同作用的分子机制。

MYC状态是卵巢癌对帕博西尼、哌柏西利和奥拉帕尼协同反应的决定因素

我们首次表明,结合 PARP 和 CDK4/6 抑制对体外和体内MYC 过表达卵巢癌细胞具有协同作用。在机制上,我们发现帕博西尼/哌柏西利通过下调 MYC 调节的 HR 通路基因诱导同源重组 (HR) 缺陷,导致与奥拉帕尼的合成致命性。我们进一步证明 MYC 表达决定了对奥拉帕尼和 帕博西尼组合医治的敏感性。

MYC状态是卵巢癌对帕博西尼、哌柏西利和奥拉帕尼协同反应的决定因素

我们的数据为临床评估这两类抑制剂在肿瘤显示高 MYC 表达且对 PARP 抑制剂或 CDK4/6 抑制剂单一治疗方法无反应的卵巢癌患病者中的医治协同作用提供了基本原因。

MYC状态是卵巢癌对帕博西尼、哌柏西利和奥拉帕尼协同反应的决定因素

近年来,FDA 批准了三种 PARP 抑制剂和三种 CDK4/6 抑制剂,区别用于重复发性卵巢癌和晚后期 ER 阳性乳腺癌。目前正在对包括卵巢癌在内的多种人类癌症进行大量检测基于 PARPi 或基于 CDK4/6i 的联合治疗方法的初期临床实验。然而,这些试验都没有涉及这两类抑制剂的组合,可能是由于缺乏可预测医治反应的可靠生物标志物。

我们证明了 PARP 和 CDK4/6 抑制之间的医治协同作用,并确定 MYC 状态是卵巢癌细胞系(包括具有高级别浆液性组织学的细胞系)对奥拉帕尼和帕博西尼/哌柏西利联用敏感性的决定要素。我们发现 PARP 和 CDK4/6 抑制剂之间的 MYC 依赖性医治协同作用可能需要临床评估,并有可能使肿瘤具有 MYC 扩增或过表达的卵巢癌患病者受益。

虽然 PARPi 和 CDK4/6i 都对各自的分子定义恶性肿瘤显示出有希望的临床好处,但迫切需要开发新的联合治疗方法以改善医治反应并克服新出现的耐受药物性。许多临床前和临床实验正在进行中,研究 PARP 抑制剂与抗血管生成剂(例如西地尼布和贝伐单抗)、免疫治疗方法(例如PD1/PD-L1 和 CTLA-4 抗体)和其他靶向(例如PI3K、HSP90 和 ATR 抑制剂或化学疗法药品。在目前的研究中,我们证明了 PARP 抑制剂奥拉帕尼和 CDK4/6 抑制剂 帕博西尼在体外和体内卵巢癌细胞中的医治协同作用,并确定 MYC 状态作为对 PARPi 和 CDK4/6i 联合反应的预测因子。从机制上讲,帕博西尼对 CDK4/6 的抑制是合成致命的,而奥拉帕尼通过以 MYC 依赖性方法诱导 HR 缺乏来抑制 PARP。

在目前的研究中,尽管对联合医治的反应不同,帕博西尼/哌柏西利在所有检测的细胞系中都充分抑制了 RB 磷酸化。因此,显然,CDK4/6 抑制诱导的 RB 活性丧失不足以预测对帕博西尼和奥拉帕尼联用的医治反应。相反,我们的数据表明,CDK4/6 抑制诱导的 MYC 及其靶基因下调似乎可靠地预测了对 CDK4/6 和 PARP 抑制剂协同作用的反应。

我们在此的数据表明,CDK4/6 在卵巢癌细胞亚群中正向调节 MYC 的致癌活性。然而,CDK4/6 对恶性肿瘤中 MYC 表达和活性的影响一直存在争议,并且可能以组织特异性方法发生。我们的发现与先前的报告一致,即 CDK4/6 介导 MYC 在上皮组织中的增殖和致癌活性。同样,CDK4/6 抑制剂 Ribociclib (LEE011) 可减少包括MYC在内的 E2F 靶基因的表达,并抑制侵袭性甲状腺癌的增殖。然而,与 CDK4/6 抑制对 MYC 活性的抑制作用相反,在 HCT116 结肠癌细胞中的研究表明,siRNA 介导的 CDK4/6 沉默导致 MYC 蛋白及其下游网络的积累,这是一种代谢适应性反应癌细胞对 CDK4/6 的抑制作用。虽然 CDK4/6i 是否可能以组织特异性方法调节 MYC 仍有待研究,但我们提供的证据表明,帕博西尼/哌柏西利诱导 MYC 及其参与 HR 修复的靶基因的下调,导致卵巢癌细胞中 PARP 抑制的合成致命率。

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