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由于尼拉帕尼（niraparib）的MTD给药在肿瘤中的暴露显着高于奥拉帕尼，我们接下来评估了肿瘤暴露于PARPi与其生长抑制之间是否存在任何关联。为了对比 尼拉帕尼和 奥拉帕尼的抗癌活性，这些 PARPi 在 2 个常用的卵巢癌或乳腺癌细胞系来源的异种移植物 (CDX) 模型和 4 个患病者来源的异种移植物 (PDX) 模型中进行了评估。
BRCA1mut MDA-MB-436 TNBC CDX 模型用尼拉帕尼或奥拉帕尼的 MTD 医治，尼拉帕尼以 75 毫克/kg qd 口服给药 28 天，奥拉帕尼以 75 毫克/kg 每天两次口服给药 7 天，然后降低至由于体重减轻，过去 21 天 67 毫克/kg 出价。在该模型中，尼拉帕尼和奥拉帕尼均实现了相似阶段的肿瘤消退，表明两种 PARPi 的肿瘤暴露量高于在该BRCAmut 肿瘤模型中实现其完全抗癌反应所需的暴露量。因为BRCAmut 肿瘤对 PARPi 高度敏感，如先前在培养细胞中报道的那样，BRCAmut 肿瘤中所需的 PARPi 暴露量可能低于敏感性较低的肿瘤中的暴露量。出于这个原理，我们假设在BRCAwt 模型中可能会显示治疗效果差异，其中需要更高的药品浓度来诱导肿瘤细胞去世。
为了验证这一假设，在 5 个BRCAwt 肿瘤模型中评估了 尼拉帕尼和 奥拉帕尼的抗癌作用。BRCAwt OVC134 卵巢癌 PDX 模型用尼拉帕尼或奥拉帕尼的 MTD 医治，尼拉帕尼最初以 50 毫克/kg 给药并降低至 40 毫克/kg qd，奥拉帕尼首先以 67 毫克/kg 给药并降低至 60 毫克/kg bid，均因体重减轻。尼拉帕尼显着减少肿瘤生长，抑制 58% 的肿瘤生长 (TGI)，而 olaparib 医治几乎没有作用。
然后在BRCAwt A2780 卵巢癌 CDX 模型中检测尼拉帕尼和奥拉帕尼的抗癌活性，尼拉帕尼和奥拉帕尼区别以 62.5 和 100 毫克/kg 每日一次给药。在该模型中，两种药品均未引发起严重的体重减轻或明显的毒性（数据未显示）。尽管在培养的 A2780 细胞中，尼拉帕尼和奥拉帕尼诱导的细胞毒性没有统计学差异，但在使用相同方式建立的卵巢癌 CDX 模型中，这两种 PARPi的体内功效存在显着差异（P= 0.005）细胞系。尼拉帕尼医治诱导显着的肿瘤生长抑制（TGI = 56.4%），而 奥拉帕尼的作用最小（TGI = 15.6%）且不显着。这些结果的一个潜在解释是，当对药品的敏感性适中时，药品的肿瘤浓度相对更重要，例如在BRCAwt OVC-134 和 A2780 肿瘤中。
还在另外 3 个BRCAwt 卵巢癌模型 OVC527、OV5308 和 OVCAR3 中检测了 尼拉帕尼和 奥拉帕尼的抗癌活性，其中两种药品显示出相似阶段的功效。在 OVC527 和 OV5308 模型中，尼拉帕尼和奥拉帕尼均诱导相似阶段的肿瘤消退，这表明与BRCAmut 肿瘤相似，这些BRCAwt 但 HR 缺陷的肿瘤对 PARPi 也高度敏感。相比之下，两种药品在 OVCAR3 CDX 模型中的抗癌作用最小，这可能是由于缺乏 HR 缺陷或对 PARPi 的固有抗性。
为了更好地了解这些 PARPi 在肿瘤中的药效学作用，我们尝试将 PARylation 抑制与临床前模型中的抗癌作用联系起来。然而，无论 PARPi 在BRCAmut MDA-MB-436 和BRCAwt OVC134 模型中的功效怎样（数据未显示），随着时间的推移总是观察到有效的总 PARylation 抑制（与载体对照相比抑制 > 85-90%），这表明总 PARylation 的抑制可能不是 PARPi 功效的良好生物标志物。
总之，这些结果表明尼拉帕尼的抗癌作用与BRCA突变状态无关。尼拉帕尼的这种有效功效可能与其相对于血浆在肿瘤中集中的能力有关，这可能与BRCAwt 肿瘤的设置特殊相关。更多详情可咨询下方【微信：yaodaoyaofang】。
