鲁索替尼耐药后可以用Pacritinib和momelotinib治疗

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所属分类:鲁索替尼

与 fedratinib 一样,Pacritinib 是一种 JAK2/FLT3 抑制剂。III 期 PERSIST-1 研究招募了 JAK 抑制剂初治 MF 患病者。pacritinib (200 毫克 BID,n = 74; 400 毫克 QD,n = 75) 与 BAT (n = 72) 的 III 期 PERSIST-2 试验招募了中危或高度危险 MF 且血小板计数≤ 100 × 109/L,包括既往接受过“1 或 2 JAK 抑制剂”医治的患病者。尚未描述 PERSIST-2 患病者的既往鲁索替尼(ruxolitinib)暴露和先前鲁索替尼医治的结果。在 PERSIST-2 中,所有接受帕克替尼医治的患病者的脾脏体积反应率为 18%(无论先前是否使用 JAK 抑制剂),病症反应率为 25%。

鲁索替尼耐药后可以用Pacritinib和momelotinib治疗

两个 pacritinib 医治组中共有 62 名患病者 (42%) 曾接受过鲁索替尼医治;在这些患病者中,帕克替尼(两种剂量组合)诱导的脾脏反应率为 10%,病症反应率为 21% 。对于基线血小板计数 < 50 × 109的患病者/L,没有证据表明在医治时间段帕克替尼或 BAT 组中血小板降低症延长。对 PERSIST 研究中高级别心脏和出血事件的担忧导致了 PAC203 试验的实施,这是一项针对鲁索替尼失败的患病者的帕克替尼剂量发现研究,该研究评估了评估的 200 毫克 BID 剂量的治疗效果在 PERSIST-2 研究中,以及较低的 pacritinib 剂量(100 毫克 QD 和 100 毫克 BID)。患病者必须对 鲁索替尼暴露 ≥ 28 天不耐受(出现 RBC 输血依赖,或在接受 ≤ 20 毫克 BID ruxolitinib 时出现 ≥ 3 级贫血、血小板降低或出血)或在 ≥ 3 个月后未能从 鲁索替尼医治中收益(< 10 % 脾脏体积降低或脾脏长度降低 < 30% 或这些参数的再生)。PAC203 试验的结果显示,使用 pacritinib 200 毫克 BID 剂量可最大阶段地降低脾脏体积并改善 TSS 。大约四分之一的 MF 患病者在诊疗断定后 1 年内出现血小板降低症;对于出现严重血小板降低症的 MF 患病者,pacritinib 可能是一个很好的初始医治选择。

鲁索替尼耐药后可以用Pacritinib和momelotinib治疗

除了脾脏和病症改善外,莫米替尼可能特殊有益于患有明显 MF 相关联性贫血的患病者。Momelotinib 是一种 JAK1/JAK2 抑制剂,在慢性病贫血的小鼠模型中,显示可抑制骨形态发生蛋白受体激酶激活素 A 受体 I (ACVR1) 介导的铁调素表达,从而刺激红细胞生成 。在中危或高度危险 MF 患病者中,莫莫替尼与 BAT 的 III 期 SIMPLIFY-2 研究,资格标准要求之前或当前暴露于 鲁索替尼≥ 28 天,在使用 鲁索替尼时需要输注 RBC,或将 鲁索替尼剂量调整至 < 20 毫克 BID,伴 3 级血小板降低症或贫血,或出血鲁索替尼医治时间段≥ 3 级 。SIMPLIFY-2 中的资格标准的一个潜在缺点是它排除了可能耐受但对鲁索替尼医治无效的患病者。

鲁索替尼耐药后可以用Pacritinib和momelotinib治疗

值得注意的是,在研究开始时,患病者在先前或当前的鲁索替尼医治时间段可能有稳定的疾病或脾脏反应(但血液学反应欠佳或毒性作用),并且在研究开始前没有预先指定的鲁索替尼“清除”期。在 SIMPLIFY-2 中,莫莫替尼在第 24 周诱导脾脏体积降低 ≥ 35% 方面并不优于 BAT(区别为 7% 和 6%);然而,BAT 组 89% 的患病者正在接受鲁索替尼研究。在次要终点分析中,在第 24 周,莫米洛替尼组的患病者比 BAT 组的患病者更多(43% 对 21%,名义P = 0.0012),并且 40% 的 momelotinib 医治患病者在医治程度不需要输血,而 BAT 组中有 27% 的患病者(标称P = 0.10)。莫莫替尼对刺激红细胞生成、诱导贫血反应和降低输血负担的作用表明患有严重 MF 相关联性贫血的患病者可能特殊受益于该药品。

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