对鲁索替尼ruxolitinib无效或者不耐受的介绍

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所属分类:鲁索替尼

IWG-MRT/ELN 共识指导中的反应标准将重复发定义为在高达完全或部分反应或 CI 后不再符合至少 CI 的标准,或坚持至少 1 个月的贫血或脾脏反应消失。对鲁索替尼(ruxolitinib)的继发耐受药物并不少见;参加 COMFORT-I 和 COMFORT-II 研究的患病者中,在 3 年内停止鲁索替尼医治的患病者中,大多数这样做主要是因为反应丧失和/或疾病进展。在 COMFORT-I 和 COMFORT-II 研究中,关于脾脏大小的进展性疾病标准有所不同;这些标准是脾脏体积比基线延长 ≥ 25%在 COMFORT-I 研究中,在 COMFORT-II 研究中脾脏体积从最低点延长 ≥ 25%。

对鲁索替尼ruxolitinib无效或者不耐受的介绍

先前确认的对鲁索替尼的临床反应丧失通常表现为某种阶段的脾脏再生,但可能包括全身病症的恢复或恶化严重,或疾病进展。疾病进展可能出现如今白细胞增多、血小板降低或贫血恶化严重或循环原始细胞延长的情况下。在稳定剂量的鲁索替尼医治 6-12 个月后出现迟发性血细胞降低也可能反映疾病进展。进展为 AML 定义为骨髓或外周血中坚持原始细胞计数≥ 20%,但原始细胞百分比延长 < 20% 也很重要。

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在体外、动物模型和 MF 患病者中,长期暴露于 JAK 抑制剂已被证明会导致反应丧失。在 JAK 抑制剂耐受药物的患病者中尚未发现 JAK2 激酶结构域的二次突变,这表明在慢性 JAK 抑制的情况下,突变独立机制可能介导 MPN 细胞的存活。体外数据表明,在鲁索替尼长期抑制 JAK2 的情况下,JAK2 与其他 JAK(JAK1/TYK2)的异二聚化可能会重新激活 JAK-STAT 讯号传导。然而,迄今为止,这些所谓的耐受药物生物学机制都没有在患病者身上得到证实。

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血细胞降低是 MF 的标志,剂量依赖性医治相关的血细胞降低是靶向 JAK/STAT 讯号传导的药品的预测期望药副作用,这对正常造血至关重要。血液学不良事件是停用鲁索替尼的主要原理,鲁索替尼临床实验和观察性研究中的大多数患病者由于血细胞降低症的发展或恶化严重而降低或中断剂量。在 COMFORT-I 研究中,45% 的患病者在最初的 24 周医治时间段报告了 3-4 级贫血。在 COMFORT-II 研究中,鲁索替尼组 41% 的患病者和 BAT 组 1% 的患病者在最初的 48 周医治时间段因血小板降低症导致鲁索替尼剂量调整。

然而,在两项 COMFORT 研究中,这些血细胞降低并不是停药的常见原理。贫血和血小板降低症往往发生在初期鲁索替尼医治时间段,并且通常不会随着长期医治而加重。对于血小板计数为 50 × 10 9/L 至 < 100 × 109/L的 MF 患病者,推荐 Ruxolitinib 5 毫克 BID 给药。然而,在一些研究中,长期维持 5 毫克 BID 剂量的反应有限,并且该剂量的坚持医治应仅限于好处大于潜在风险的患病者。关于选购详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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