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尽管携带EGFR突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)最初对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 反应良好，但它们通常在大约一年后进展。EGFRT790M突变是常见的耐受药物机制。具有 T790M 的 NSCLC 对奥希替尼/奥西替尼反应良好；然而，非小细胞肺癌的异质性可能会限制治疗效果。一些患病者表现出混合反应 (MR)，其中一些病变变小而另一些进展，但对这种反应的发生率和特点知之甚少。我们试图确定 MR 患病者的频率和临床过程。
方式
我们回顾性回顾了接受奥希替尼医治EGFRT790MNSCLC 患病者的记录。
结果
2016 年 4 月至 2016 年 12 月时间段，48 名患病者接受了奥希替尼医治。7 名患病者 (15%) 表现出两种 MR 类别之一：不包括再活检部位的进行性病变（5 名患病者），和包括再活检部位的进行性病变（2 名患病者）。最常见的进展部位是肝和肺转移扩散（4 名患病者）。3 名患病者在 MR 后继续使用奥希替尼，其中一名接受了肝转移扩散的局部医治，并在 4 个月内使用奥希替尼实现了疾病控制。
结论
在 15% 的 T790M NSCLC 患病者中检查到 MR。这一发现表明，在对 EGFR-TKI 产生耐受药物性的单个患病者中，几种不同的耐受药物机制是活跃的。奥希替尼/奥西替尼对因 T790M 突变而对 EGFR-TKI 产生耐受药物性的肿瘤基本有效。因此，额外的局部医治可能对奥希替尼发生 MR 的患病者有益。
在 15% 的携带EGFRT790M 突变的 NSCLC 患病者中观察到对奥希替尼的 MR 。在所有部位，表现出 MR 的患病者的预后都比肿瘤有反应的患病者差。MR 后采用适当的局部医治继续使用奥希替尼/奥西替尼可能对部分患病者有益。
异质耐受药物机制可能在奥希替尼的 MR 中起作用。在之前的一份报告中，多次重新活检揭示了厄洛替尼的肿瘤间异质耐受药物机制。然而，由于侵袭性或进行性病变的解剖部位（可能包括中枢神经系统或骨骼），在临床环境中通常难以进行多次再活检。液体活检是一种评估血浆中循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的方式，最近被批准用于检查EGFR肺癌的突变。由于 ctDNA 是从血浆样本中提取的，因此液体活检的侵入性比组织活检小得多，因此能够进行连续评估。此外，ctDNA 评估有助于全面了解多个肿瘤部位的突变状态。事实上，与本研究中观察到的相比，ctDNA 评估已被用于检查更高频率的 T790M 和其他耐受药物机制同时出现。此外，ctDNA 的定量分析能够跟踪 ctDNA 水平的时间变化，并且可能适用于评估肿瘤负荷。因此，ctDNA 的系列分析可能有助于在进展时识别主要的肿瘤表型。液体活检于 2017 年 6 月获批，因此我们研究中只有两名患病者（5%）根据液体活检结果接受了奥希替尼，因为在此时间段日本健康保险涵盖了该药品。预计有关液体活检的更多信息。然而，液体活检可能无法检查到几种耐受药物机制，例如转化为小细胞肺癌，据报道这种机制与 T790M 突变同时存在。在一个病例系列中，有 5 名患病者接受了液体活检，发现 T790M 呈阳性；这些患病者接受了奥希替尼，但在第一次评估时表现出肿瘤进展。在液体活检时获得的组织样本显示转化为小细胞肺癌。因此，应小心解释液体活检结果的临床意义。
表现出 MR 的患病者往往比获得肿瘤反应的患病者预后更差。先前的一项研究得出结论，MR 是一个不利的预后要素。MR 后的最好管理仍不明白。在这项研究中，三名患病者在 MR 后继续使用奥希替尼/奥西替尼超过 150 天。放射学进展后继续使用 EGFR-TKI 仍存在争议。但是，一部分患病者能够从继续使用 EGFR-TKI 中受益。对奥希替尼表现出 MR 的患病者有几个对奥希替尼仍然敏感的肿瘤病变。因此，特殊是当进展的病灶数量有限时（即在 OPD 中），继续使用奥希替尼和额外的局部医治是一种有吸引力的策略。在具有致癌驱动突变的 NSCLC 患病者的 TKI 医治中延长立体定向放射也显示出有希望的结果。在本研究中，一名出现 MR 的患病者因肝转移扩散接受了经导管动脉化学疗法栓塞术，并继续使用奥希替尼超过 150 天。评估在 EGFR-TKI 医治中添加局部医治的正在进行的前瞻性临床实验的结果备受期待。
本研究有几个局限性。首先，MR 没有明确的定义。在本研究中，我们检测了EGFR时的耐受药物机制异质性T790M 检查。因此，我们根据奥希替尼/奥西替尼医治时间段拍摄的第一次 CT 确定 MR，这可能反映了奥希替尼开始时的肿瘤异质性。由于该研究的回顾性，开始奥希替尼医治和首次 CT 评估之间的时间间隔因患病者而异。更长的间隔可能导致更高的 MR 发生率。然而，中位间隔（65 天）似乎恰当地反映了临床实践。其次，我们没有对奥希替尼表现出 MR 的肿瘤进行分子分析。可能存在伴随的耐受药物机制，尤其是当进行性病变包括再活检部位时。这些分析可能会导致对该现象的进一步理解。第三，我们无法就 MR 后哪些患病者应继续奥希替尼医治得出任何结论。表现出 OPD 的患病者不一定受益于继续使用奥希替尼，因为 OPD 由异质人群组成。在临床环境中，坚持医治的继续是通过综合评估来确定的。需要进一步研究确定哪些患病者能够从 MR 后继续奥希替尼医治中受益的特点。
在 15% 的携带EGFRT790M 突变的 NSCLC 患病者中观察到对奥希替尼/奥西替尼的 MR 。这一发现表明，当单个患病者对 EGFR-TKI 产生耐受药物性时，几种不同的耐受药物机制在他或她体内是活跃的。在对其他EGFR-TKI耐受药物的肿瘤中，奥希替尼对EGFRT790M突变的肿瘤基本有效。因此，加入局部医治可能对奥希替尼发生 MR 的患病者有益。相比之下，MR 似乎是一个不利的预后要素。需要进一步调查以确定对此类患病者的最好管理。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：
