鲁索替尼ruxolitinib耐药后可以用菲卓替尼作为后续治疗

  • A+
所属分类:鲁索替尼

大多数患病者最终停止鲁索替尼(ruxolitinib)医治并需要进一步的 MF 医治 。二线 MF 医治的一个挑战是疾病生物学可能已经进化,使得医治反应更难以高达。一些证据表明,比使用常规的医治失败鲁索利替尼[后接近(羟基脲,ESAs的,达那唑)二线JAK抑制剂治疗方法可能是更有效的。菲卓替尼、pacritinib 和 momelotinib 能够在后鲁索替尼的情况下诱导反应。

鲁索替尼ruxolitinib耐药后可以用菲卓替尼作为后续治疗

菲卓替尼是一种口服激酶抑制剂,对野生型和突变激活的JAK2和 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3)具有活性。菲卓替尼对野生型 JAK2 和 JAK2-V617F (3 nM)的半数最大酶抑制浓度 (IC50) 值比 JAK1 低 35 倍,比 JAK3 低 > 300 倍,并且 > 100 倍低于 TYK2。菲卓替尼是JAK2的比鲁索利替尼[更具选择性的抑制剂并具有更长的有效半衰期(〜41h的相对于3小时,区别地),这允许更持久的JAK2抑制和每天一次给药。在中度 2 风险或高风险原发性或继发性 MF 的 JAK 抑制剂初治患病者中进行的费拉替尼 III 期安慰剂对照 JAKARTA 试验中,第 24 周的脾容积反应率(从基线脾容积降低 ≥ 35%)为47%,这是与用鲁索利替尼在相III COMFORT-I(42%)和COMFORT-II(32%)的研究[处置中类似患病者率。

鲁索替尼ruxolitinib耐药后可以用菲卓替尼作为后续治疗

于 2011 年启动了 菲卓替尼用于先前接受过鲁索替尼医治的中高度危险 MF 患病者的 II 期单臂 JAKARTA2 试验,大约与鲁索替尼被批准用于医治 MF 的时间相同。2013 年,美国 FDA 将 菲卓替尼临床开发计划置于临床暂停,因为有报告怀疑韦尼克脑病(临床暂停于 2017 年 11 月解除)。在临床暂停时,所有正在进行的菲卓替尼临床实验的患病者,包括JAKARTA2,都被要求停止菲卓替尼医治,研究立即停止。总体而言,JAKARTA2 试验中 65% 的所有患病者因临床搁置而停止了 菲卓替尼医治。

鲁索替尼ruxolitinib耐药后可以用菲卓替尼作为后续治疗

根据招募研究人员的判断,JAKARTA2 招募了对 ≥ 14 天的既往 鲁索替尼暴露耐受药物或在任何 鲁索替尼医治坚持时间后被认为对 鲁索替尼不耐受的患病者。关键纳入标准是年龄≥18 岁;中度 1-(有病症)、中度 2- 或高度危险原发性、PV 后或 ET 后 MF;可触及脾肿大(左肋缘下≥ 5 cm),东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分≤ 2;血小板计数≥ 50 × 109/L。在重复的 28 天医治周期中,患病者每日接受 400 mg的初始口服费拉替尼剂量。主要终点是脾体积反应率,即在第 6 周期结束时(EOC6)脾体积比基线降低 ≥ 35% 的患病者比例,一个关键的次要终点是病症反应率(总病症降低 ≥ 50%改良骨髓纤维化病症评估表 (MFSAF) 上的评分 (TSS)。

共有 97 名患病者在 JAKARTA2 中入组并接受医治,包括意向医治 (ITT) 人群。中位年龄为 67 岁(范围 38-83)。参与者在进入研究时通常具有较差的预后疾病特点:中位基线脾脏体积为 2894 mL(范围 737-7815),79% 的患病者接受过 2 种或更多以前的 MF 定向医治,34% 的基线血小板计数为 50 × 109/L 至 < 100 × 109/L,并且 53% 的基线 Hgb 水平 < 10 g/dL。尽管进入试验所需的暴露量最低,但 ITT 人群中鲁索替尼的中位先前暴露量很大,中位数为 10.7 个月(范围 0.1-62.4)。大多数患病者 (71%) 接受了每日 30 mg至 40 mg的初始剂量的鲁索替尼。

最初,JAKARTA2 结果是针对在基线和至少一个基线后时间点进行脾脏体积评估的“符合方案”亚组患病者报告的,包括 97 名登记患病者中的 83 名 (86%) 。分析使用了最后一次观察结转的方式,其中脾脏体积数据被“结转”用于缺少 EOC6 评估的患病者。在 Per Protocol 人群中,55/83 名患病者 (66%) 被纳入研究人员认为对鲁索替尼耐受药物,27 名 (33%) 被认为对鲁索替尼不耐受(1 名患病者被归类为“其他:治疗效果不足”)。Per Protocol 人群中既往 鲁索替尼暴露的中位坚持时间为 10.25 个月。Fedratinib 与 EOC6 的总脾体积反应率为 55% (95% CI 44%, 66%),EOC6 的病症反应率为 26% 。鲁索替尼不耐受患病者的脾容量反应率 (63%) 略高于鲁索替尼耐受药物患病者 (53%)。鲁索替尼耐受药物患病者被进一步细分为在鲁索替尼医治时间段无反应或疾病稳定的患病者、有疾病进展的患病者(即鲁索替尼医治时间段脾脏增大),或在先前的鲁索替尼医治时间段任何时间都失去反应的患病者,如调查员报告。在这些亚组中,EOC6 的脾体积反应率区别为 53%、38% 和 61% 。

最近对 JAKARTA2 数据进行了更新分析,通过对所有 97 名患病者采用 ITT 分析原因来确认费拉替尼的治疗效果,没有对缺失的脾脏体积数据进行插补。在 ITT 人群中,先前的鲁索替尼暴露中位数为 10.7 个月(范围 0.1-64.2)。中位fedratinib 医治坚持时间为6 个周期(范围1-20),ITT 人群的脾体积反应率为31%(95% CI 22%,41%),MFSAF 人群的病症反应率为(n = 90) 是 27%。除了 1 名进行基线和 EOC6 脾脏体积评估的患病者外,菲卓替尼医治时间段均出现一定阶段的脾脏体积降低。未高达脾体积反应的中位坚持时间(47 名反应患病者中有 25% 的脾反应坚持时间 < 9.4 个月)。在 JAKARTA2 的 47 名反应者中,2 名患病者 (4%) 在研究终止前失去反应。还研究了先前鲁索替尼医治结果对 菲卓替尼的反应。根据研究人员,在所有 97 名患病者中,64 名 (66%) 对鲁索替尼耐受药物,32 名 (33%) 对鲁索替尼不耐受;这些亚组中先前的鲁索替尼暴露中位数区别为 11.7 个月和 7.0 个月。鲁索替尼耐受药物患病者的脾体积缓解率为 33% (95% CI 22%, 46%),鲁索替尼不耐受患病者的脾体积缓解率为 28% (14%, 47%)。

weinxin
微信咨询
这是我的微信扫一扫

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: