奥希替尼(AZD9291)在非小细胞肺癌患者中的群体药代动力学

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所属分类:奥西替尼

开发奥希替尼 (AZD9291) 及其代谢物 (AZ5104) 的群体 (pop) 药代动力学 (PK) 模型,并研究选定治疗效果和安全特性参数的暴露-反应关系。

奥希替尼(AZD9291)在非小细胞肺癌患者中的群体药代动力学

方式

奥希替尼(AZD9291)在非小细胞肺癌患者中的群体药代动力学

PK、安全特性和有效性数据来自两项非小细胞肺癌 (NSCLC) 患病者研究 (n =748) 和一项健康志愿者研究 (n =32),在单次或多次每天一次给药 20-240 毫克 后奥希替尼。非线性混合效应建模用于表征popPK。个体暴露值用于研究与实体瘤治疗效果评价标准(RECIST 1.1)治疗效果参数和关键安全参数(皮疹、腹泻、QTcF)的关系。

奥希替尼(AZD9291)在非小细胞肺癌患者中的群体药代动力学

结果

开发了一种以联合方法充分描述奥希替尼及其代谢物 AZ5104 的 popPK 模型。在分析中,体重、血清白蛋白和种族被确定为 PK 的显着协变量,但未发现对奥希替尼暴露具有临床相关影响。在所研究的剂量范围内,未发现暴露与功效之间存在关系。在暴露与皮疹或腹泻的发生之间以及浓度与 QTcF 之间观察到线性关系,在最大浓度 80 毫克 每日一次的情况下,预测平均(90% 置信区间上限)延长 14.2 (15.8) ms稳态剂量。

结论

为奥希替尼 (AZD9291) 和 AZ5104 开发了 PopPK 和暴露-反应模型。暴露与治疗效果之间没有关联,但观察到暴露与安全终点(皮疹、腹泻和 QTcF)之间存在线性关系。

这项研究是第一个评估奥希替尼 PK 的基于人群的方式,并且可以评估关键治疗效果和安全特性终点的 ER 关系。

奥希替尼 (AZD9291) 是表皮生长因子受体突变阳性(EGFRm;酪氨酸激酶抑制剂 [TKI] 敏感性赋予突变)和双重 EGFRm/T790 M 突变阳性(T790 M;TKI 耐受药物性赋予突变)受体的强效不可逆抑制剂EGFR 的形式,但设计为对野生型 EGFR的活性有限。

奥希替尼 (AZD9291) 对 EGFR T790 M 突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患病者有效,这些患病者未经医治或在先前使用 EGFR TKI 医治时间段出现疾病进展。奥希替尼医治与可控的不良事件 (AE) 相关,主要是皮疹和腹泻,这是野生型 EGFR 抑制的典型特点。

在所有临床研究中,在血浆中测量了奥希替尼的两种代谢物(AZ5104 和 AZ7550)。两者均直接由奥希替尼形成,主要通过 CYP3A4/5。在稳态下,两者都具有类似于奥希替尼的药代动力学 (PK) 曲线,并且在每个奥希替尼暴露中循环约 10%。在体外在EGFRm和EGFR-野生型细胞潜能3表明AZ5104能够有助于安全特性和有效性,同时AZ7550不大可能;因此,AZ7550 不包括在建模中。

进行了群体 PK (popPK) 分析以表征奥希替尼 (AZD9291) 和 AZ5104 PK 并评估患病者协变量对暴露的影响。然后将奥希替尼和 AZ5104 的个体暴露估计用于暴露-反应 (ER) 评估。在治疗效果 ER 分析中评估了最好总体确认客观反应、反应坚持时间 (DoR) 和目标病灶大小相对于基线的最好百分比变化。在安全特性 ER 分析中评估了皮疹和腹泻的发生。还评估了观察到的浓度和 QTcF 之间的关系。进行这些分析以支持剂量选择并评估是否需要在任何亚群中调整剂量。

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