- A+
虽然作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的奥希替尼已经成为医治EGFR激活突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患病者的标准医治方式，但mcl1的上调可诱导对奥希替尼的获得性耐受药物。蟾毒灵是一种天然的地高辛样成分，从中药ChanSu中分离出来，被证明能够下调NSCLC细胞中的mcll-1。然而，蟾毒灵是否逆转NSCLC细胞对奥希替尼的获得性耐受药物尚不明白。
在本研究中，蟾毒灵减少了奥希替尼耐受药物细胞的细胞活力并促进细胞凋亡。此外，蟾毒灵和奥希替尼联合医治可恢复奥希替尼耐受药物细胞在体外和体内对奥希替尼诱导的生长回归和凋亡的敏感性。机制上，MEK/erk依赖的mcl1磷酸化和ku70介导的mcl1过表达在egfr突变的NSCLC细胞中产生了奥希替尼耐受药物性。在奥希替尼耐受药物细胞中，蟾毒灵能够调节ku70介导的MCL-1降解，但不能调节MEK/ERK/MCL-1讯号。总之，我们的研究表明蟾毒灵通过抑制ku70介导的MCL-1过表达来消除对奥希替尼的耐受药物性，提示奥希替尼和蟾毒灵的联合可能是克服NSCLC细胞对奥希替尼获得性耐受药物的一种有效的额外医治。
表皮生长因子受体(EGFR)突变激活的非小细胞肺癌(NSCLC)患病者通常对第一代EGFR抑制剂如吉非替尼或埃罗替尼。不幸运的是，瞬态响应，这些药品和药品抗性最终发生在几乎所有病人。因此，奥希替尼(AZD9291)，第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，来抵消了这EGFR-T790 M突变。目前，奥希替尼已成为晚后期NSCLCEGFR突变患病者的一线医治方式，但对奥希替尼的获得性耐受药物是不可避免的。奥希替尼获得性化学疗法耐受药物性的可能机制包括EGFR-C797S突变、MET扩增、HER2激活和PIK3CA突变。然而，对奥希替尼抗性的确切分子机制仍不明白。
近期研究表明，在egfr突变型肺癌中，MCL-1过表达介导奥希替尼耐受药物。mcl1是一种抗凋亡蛋白，也是调控EGFR抑制剂耐受药物细胞(DTCs)出现的关键分子。在egfr敏感突变型肺癌细胞中，上调mcl1的表达可消除或减弱奥希替尼诱导的细胞凋亡。此外，联合抑制mcl1和EGFR可导致EGFR突变的NSCLC细胞凋亡。提示双抑制EGFR和mcl1可能是逆转奥希替尼获得性耐受药物的有效医治策略。
蟾毒灵是蟾毒二烯内酯中的一种，是提取自蟾蜍皮肤和腮腺的中药ChanSu的活性成分。最近，蟾毒灵被证实可诱导多种类别癌细胞的细胞去世。蟾毒灵通过抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/AKT通路、下调Bcl-2、上调Bax和激活半胱天冬酶级联反应来诱导细胞凋亡。此外，在之前的一项研究中，我们发现蟾毒灵下调了NSCLC细胞中的mcl1。由于MCL-1的下调克服了对奥希替尼的获得性耐受药物，我们推测蟾毒灵能够通过抑制MCL-1恢复耐受药物细胞对奥希替尼的敏感性。
在这里，我们研究了奥希替尼和蟾毒灵对奥希替尼耐受药物的NSCLC细胞的影响，并阐明了可能的潜在机制。我们已经证明ku70介导的mcl1过表达是调节奥希替尼治疗效果的另一个关键事件。蟾毒灵通过抑制Ku70诱导mcl1降解，这可能在理论上阻止了对奥希替尼的获得性耐受药物。因此，我们为中医药医治策略提供了新的见解，能够克服对EGFR-TKIs的耐受药物性。奥希替尼好多钱一瓶？奥希替尼能够在哪儿购买到呢？能够咨询[药道网]，[药道网]主要为患病者提供肿瘤和肝炎的医治药品的选购途径，是一种非常可靠的选购渠道，有需要的患病者欢迎咨询[药道网]，详情请扫码咨询：
