奥希替尼在许多病变中引起不均匀反应

  • A+
所属分类:奥西替尼

奥希替尼在许多病变中引发起不均匀反应,第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR‐TKI)奥希替尼被批准用于未医治或先前EGFR‐TKI医治的T790M阳性EGFR‐突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。我们研究了对奥希替尼反应的异质性及其潜在机制。一位EGFR‐l858r突变的非小细胞肺癌患病者接受了厄洛替尼的医治。医治后,他发生了脑转移扩散和多发性骨转移扩散,最终被诊疗断定为EGFR‐T790M突变的NSCLC。不同肿瘤标本对奥希替尼的反应是不均匀的。我们研究了EGFR‐T790M和MET扩增,使用PCR和FISH对颈椎、腰椎和大脑的尸检标本进行了扩增。我们利用对奥希替尼具有内在耐受药物的颈椎病变,建立耐KNZ奥希替尼‐resistant(KNZ_OR)肿瘤细胞系,并进行MET扩增。

奥希替尼在许多病变中引起不均匀反应

我们在体外和体内评估了MET敲低和MET抑制剂对KNZ_OR细胞对奥希替尼敏感性的影响。奥希替尼‐耐受药物病变(颈椎和大脑)显示EGFR‐L858R和MET扩增,但未见EGFR‐T790M,而奥希替尼‐敏感病变(腰椎)显示EGFR‐L858R和‐T790,但未见MET扩增。奥希替尼减少了L858R‐突变的EGFR与扩增的相关联性,但延长了KNZ_OR细胞中人类表皮生长因子受体3的扩增相关联性。在体外,MET敲低或MET抑制剂使KNZ_OR细胞对奥希替尼敏感,表明MET扩增导致奥希替尼耐受药物。奥希替尼联合克唑替尼在KNZ_OR异种移植瘤模型中诱导肿瘤收缩。因此,在EGFR突变的非小细胞肺癌中,MET的扩增可能会诱导奥希替尼的异质反应。进一步研究突变的EGFR和扩增的MET可能会导致有效的医治方式的发展。

奥希替尼在许多病变中引起不均匀反应

奥希替尼口服,第三代应承受的、不可逆转的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR检查TKI),有选择地块EGFR检查TKI-sensitive突变(如EGFR外显子删除或EGFRL858R突变的外显子)和表皮生长因子受体T790M阻力突变但没有影响型野生量EGFR.1FDA批准奥希替尼应承受的用于医治或者以前EGFRTKI-treatedEGFR检查T790M突变检查阳性,与其他EGFR‐TKIs相比,EGFR突变的nsclc-2-4奥希替尼可更有效地穿透小鼠血脑屏障,并在食蟹猴大脑中提供更好的暴露。奥希替尼在许多病变中引发起不均匀反应。

奥希替尼在许多病变中引起不均匀反应

事实上,奥希替尼对中枢神经系统损伤的反应优于对第一代或第二代EGFR‐TKIs的反应。然而,患病者经常对奥希替尼产生获得性耐受药物,并且已经确定了几种EGFR‐依赖和‐独立的机制。

相反,据报道,一组EGFR突变的非小细胞肺癌对奥希替尼具有内在抗性。异质性是恶性肿瘤医治中一个已知的障碍。先前EGFR‐tki医治的EGFR突变的NSCLC被认为比未医治的NSCLC更具异质性。EGFR‐T790M存在的肿瘤间异质性是一种耐受药物机制。此外,瘤内异质性包括许多伴随的耐受药物机制。然而,对奥希替尼反应的异质性以及先前EGFR‐T790M‐阳性NSCLC的潜在分子机制尚未进行研究。

在本研究中,我们招募了一名EGFR‐l858r突变的男性NSCLC患病者,他曾接受厄洛替尼医治,随后发生脑转移扩散和多发性骨转移扩散。最终,通过液体活检进行病理评估后检查到EGFR‐T790M突变。奥希替尼在许多病变中引发起不均匀反应。我们使用PCR和/或FISH对颈椎、腰椎和脑的尸检标本中的EGFR‐T790M和MET扩增进行了评估。此外,我们利用对奥希替尼具有内在抗性的颈椎病变建立了抗奥希替尼(或)肿瘤细胞系(KNZ_OR)并进行MET扩增。接下来,我们在体内外研究了MET敲低和MET抑制剂处置对KNZ_OR细胞对奥希替尼敏感性的影响。使用KNZ_OR细胞中L858R‐EGFR特异性抗体(Ab)评估L858R‐EGFR突变和MET扩增之间的关系。奥希替尼好多钱一瓶?详情请扫码咨询:

weinxin
微信咨询
这是我的微信扫一扫

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: