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这是第一个评估奥希替尼医治前EGFR-tki医治的非小细胞肺癌患病者治疗效果的前瞻性试验，在EGFR肿瘤突变状态未知的ctDNA中检查到EGFRT790M耐受药物突变。在本研究中，与先前基于肿瘤或血浆基因分型的试验相比，奥希替尼表现出良好的治疗效果和类似的安全特性。奥希替尼的临床治疗效果能够维持。
Oxnard等人对AURAI期试验的样本进行了事后分析，该试验纳入了有和没有肿瘤T790M突变的患病者。证明血浆中T790M阳性的患病者表现出可对比的治疗效果(ORR和PFS)，这与基于肿瘤基因分型的结果相似。这些数据提出了一种新的范式:血浆基因分型可作为组织再活检前检查获得性耐受药物的筛选工具，阳性结果可排除肿瘤活检。我们研究的不同之处是，我们前瞻性地在对先前的EGFR-TKI获得性耐受药物的患病者中仅使用血浆基因分型纳入患病者，这反映了实际情况。我们已经证明了血浆基因分型作为奥希替尼医治的辅助诊疗断定试验的效用。
在动物模型中，奥希替尼能明显穿透血脑屏障，并能更好地进入大脑。在先兆期试验中，奥希替尼对中枢神经系统转移扩散有显著治疗效果，包括轻脑细骨种苗。我们的结果也显示了可接受的中枢神经系统效应，尽管脑转移扩散的比例比AURA3试验大(52.6%比33%)。而该试验中ITT人群的PFS比AURA3试验短(中位8.3个月;95%可信区间，7.9~8.7与10.1个月;95%CI,8.3~12.3，两组间脑转移扩散亚组的PFS相似(中位8.4个月;95%CI,6.5~10.3和8.5个月;95%CI为6.8到12.3)。本试验中，ORR、中位PFS、DoR与脑转移扩散无显著差异。因此，这些数据提示奥希替尼的临床治疗效果能够维持，而不受脑转移扩散的影响。
在获得EGFR-TKIs耐受药物后，检查确认获得T790M突变已成为一项强制性程序，目前通常是基于肿瘤基因分型。然而，对于晚后期肺肿瘤患病者，肿瘤活检在临床实践中有明显的局限性。Kawamura等回顾性分析了139例既往EGFR-TKI失败的患病者，发现仅有54%(75例)进行了再活检，其余46%(64例)由于表现不佳(19例)、肿瘤部位无法进入(19例)等原理无法再活检(26例)。在本试验中，73%(59例中的43例)ctDNAt7900万阴性患病者进行了再活检。然而，三分之一的ctDNAt790m阴性患病者在肿瘤进一步进展时化学疗法失败后进行了重新活检。
在一项使用液滴数字PCR的前瞻性研究中，与组织基因分型相比，血浆基因分型显著缩短了检查获得性耐受药物的中位时间(3天vs27天)，具有良好的特异性(63%)和敏感性(77%)。因此，基于血浆的液体活检改变了对肺癌患病者的医治，特殊是晚后期肺癌患病者的医治。
即使在证明了液体活检对恶性肿瘤医治的影响之后，在临床环境中引入液体活检仍然存在着检查敏感性和假阴性或假阳性率的问题。奥希替尼的先兆试验显示，对T790M突变的血浆基因分型具有良好的敏感性(70%为灿烂，51%-64%为Cobas试验)。我们的试验没有要求对血浆分析检查为T790M突变阳性的患病者进行肿瘤活检;因此，没有参考来确认真实的积极性或敏感性。但是，由于Cobas测试在美国和欧洲国家得到了肯定，我们将Cobas测试和Pana测试的结果进行比较。在我们的结果中，检查含有T790M突变的ctDNA的两种检查方式(Pana和Cobas)与以往研究的敏感性相似(区别为45.9%和56.8%)。
在AURAI期的研究中，Oxnard等人通过正射分析提示了不一致(T790M等离子体阳性和肿瘤阴性或T79-0M等离子体阴性和肿瘤阳性)，这是一种比PCR更敏感的技术。在他们的研究中，在总诊疗断定分析集(216例)中，假阳性为次要的(18例)。在AURAII期研究中，进一步使用下一代测序(MiSeq)进行评估时，Cobas试验的假阳性率非常低。先兆期研究血浆T790M阴性亚组根据肿瘤T790M阳性在PFS上有明显差异。此外，在本研究中，如果血浆检查未发现T790M突变，则进行肿瘤活检。在随后接受肿瘤活检的43例患病者中，发现了12例假阴性。这12例患病者区别接受奥希替尼(n=10)和奥尔穆替尼(n=2)医治。ORR和DCR区别为25.0%(3/12)和91.7%(11/12)，中位PFS为5.9个月(95%CI,0.0~13.0)。因此，如果T790M血浆基因分型为阴性，则必须进行肿瘤基因分型，因为血浆T790M阴性人群是由真阴性和假阴性组成的。
奥希替尼的临床治疗效果能够维持，由于筛查时肿瘤基因分型状态未知，我们研究的假阴性和假阳性率仍不确定。然而，目前的血浆检查提供了足够的敏感性来高达预测期望的临床结果(ORR67%，中位PFS8.3个月)。另外，对T790M突变阳性的试验(Pana或Cobas)对临床治疗效果无显著影响(p>0.05)。
该试验的安全特性与前期先兆试验的报道一致。奥希替尼耐受性良好，不需要因相关的AEs而降低剂量。有一名患病者因可能的药品诱导肺间质损伤而停止了奥希替尼的医治，而在类固醇和抗生素医治后，肺炎消失了。据报道，在先前的先兆试验中，与奥希替尼相关的肺损伤的发生率约为4%。
虽然研究并未完全成熟，但本研究的中位PFS(8.3个月;95%CI(7.9~8.7)小于先兆期I期研究(9.7个月)血浆t790m阳性的患病者。在先兆III期试验中，组织t790m阳性患病者中位PFS为10.1个月;而组织和血浆t790m阳性的病例为8.2个月。PFS较短可能是由于血浆t790m阳性患病者的特征，反映了高肿瘤负荷或肿瘤DNA脱落的特征。可能不能忍受创伤性活检外科手术的病人更有可能在这个试验筛选,如图所示的病人年龄老在这个研究。在这项试验中，PFS是从ITT人群中测量的，其中包括4名无法进行反应评估的医治依从性差的患病者。
奥希替尼的临床治疗效果能够维持，综上所述，奥希替尼对EGFRT790M耐受药物突变的NSCLC患病者治疗效果较好，肿瘤T790M突变状态未知的ctDNA检查到EGFRT790M耐受药物突变。本II期前瞻性试验的结果支持了目前筛查T790M突变从肿瘤活检到血浆ctDNA的改变，这是在获得对EGFR-TKIs耐受药物后处方第三代EGFR-TKI的先决条件。然而，如果ctDNA没有检查到T790M突变，我们建议进行肿瘤活检，因为ctDNA筛选试验可能出现假阴性结果。奥希替尼哪里选购？能够在[药道网]购买到吗？详情请扫码咨询：
