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奥希替尼显着增强了紫杉醇的抗癌活性而不延长毒性，本研究试图利用奥希替尼联合常规恶性肿瘤药物逆转ABCB1或abcg2介导的MDR。ABC转运体介导的MDR是化学疗法成功的主要障碍之一。而研究最为广泛的ABCB1和ABCG2是利用ATP水解产生的能量泵出底物化学疗法药品而导致MDR的产生。幸运的是，一些TKIs，如lapatinib,erlotinib,apatinib和afatinib，被报道抑制ABC转运蛋白的功能，这些TKIs的发现代表了规避MDR的新策略。奥希替尼(AZD9291)是第三代EGFRTKI，对因EGFRT790M耐受药物突变而接受第一代和第二代EGFRTKIs医治失败的非小细胞肺癌患病者有效。基于此，我们推测奥希替尼可能与ABC转运体互相作用，克服MDR和其他TKIs。
正如预测期望的那样，在奥希替尼超过90%的细胞存活浓度下，奥希替尼显着增强了已知ABCB1和ABCG2底物化学疗法药品在ABCB1或ABCG2过表达细胞中的效率。同时，奥希替尼并没有改变亲代敏感的KB、MCF-7、S1、H460或HEK293/载体细胞对化学疗法药品的敏感性。此外，奥希替尼也没有增强顺铂(ABCB1和ABCG2的非底物)在ABCB1或ABCG2过表达细胞中的细胞毒性。以上结果证实了奥希替尼对MDR细胞的体外致敏作用。为了进一步研究奥希替尼是否能在体内增强化学疗法药品的治疗效果，我们采用KBv200细胞异种移植裸鼠模型来评估其作用。与生理盐水对照相比，单独使用奥希替尼或紫杉醇均不能明显抑制KBv200细胞异种移植物的生长，但奥希替尼显着增强了紫杉醇的抗癌活性而不延长毒性。
逆转ABCB1和abcg2介导的耐受药物能够通过拮抗ABCB1和abcg2的功能或下调其表达水平来实现。奥希替尼通过抑制ABCB1和ABCG2转运体的外排功能，延长了耐受药物细胞系DOX和Rho123的胞内积累。此外，ABC转运蛋白利用ATP酶水解释放的能量将底物泵出细胞。因此，ATP水解速率与转运蛋白的转运活性成正比。奥希替尼在低浓度下刺激ABCB1和ABCG2的atp酶活性，支持奥希替尼可能与底物相似，是这些转运蛋白的竞争性抑制剂。此外，奥希替尼与ABCB1和ABCG2之间的互相作用通过与转运蛋白的-IAAP光亲和标记竞争得到证实。所有这些都与我们初期对其他TKIs的发现相一致。
由于奥希替尼能够抑制ABCB1和ABCG2的转运功能，我们继续验证奥希替尼是否会影响它们的表达水平。在90%以上的细胞存活浓度下，奥希替尼未改变ABCB1和ABCG2转运蛋白或mRNA水平。此外，奥希替尼并没有改变KBv200和S1-MI-80细胞中ABCB1和ABCG2的膜结合。这表明，在设计的浓度下，奥希替尼没有改变ABCB1和ABCG2的表达和膜位置。作为一种EGFR抑制剂，有报道称奥希替尼能够抑制EGFR、AKT和ERK的磷酸化，这些磷酸化的细胞具有致敏性或T790M耐受药物突变。此外,PI3K/AKT激活和/或ERK途径与癌细胞获得抵抗化学疗法。在我们的研究中,奥希替尼没有抑制表皮生长因子受体磷酸化,AKT,或在s1ERK-mi-80和KBv200细胞由奥希替尼细胞生存的浓度超过90%,表明EGFR的封锁,AKT,ERK活性不太可能发挥重要作用在种代号为ABCB1的敏化效果的奥希替尼-和ABCG2-overexpressing细胞。
奥希替尼显着增强了紫杉醇的抗癌活性而不延长毒性，AML的医治失败往往是由于ABC蛋白特殊是ABCB1的药品外排对化学疗法产生耐受药物性。我们在11个耐受药物患病者中发现了4个样本，这些患病者被诊疗断定为高ABCB1表达的急性白血病。ABCB1在4例患病者骨髓标本中表达略有差异，因此对奥希替尼致敏反应略有差异。我们发现奥希替尼能够显着延长Rho123在这4个高abcb1表达的原发性白血病母细胞中的积累，并增强DOX的细胞毒性。提示欧莫替尼可使abcb1高表达的白血病细胞对常规化学疗法药品敏感，可作为临床联合使用药对抗abcb1介导的MDR。
总之，我们首次提供了体外、体内和体外证据，证明奥希替尼能够增强常规化学疗法药品对ABCB1-和abcg2过表达细胞的治疗效果。奥希替尼逆转MDR是通过抑制ABCB1/ABCG2转运功能，导致细胞内积累底物化学疗法药品的延长，而不是通过下调其表达或改变膜位置。此外，奥希替尼逆转MDR与阻断EGFR、AKT和ERK的磷酸化无关。我们的结果提示，临床应用奥希替尼可与常规ABCB1或ABCG2底物药品联合医治，以克服ABCB1或ABCG2介导的MDR。奥希替尼好多钱一瓶？在哪儿能够买得到？详情请扫码咨询：
